ADE (antibody dependent enhancement) – Što, kako i zašto?

ADE (antibody dependent enhancement) - Što, kako i zašto?

UVOD
Glavni cilj antitijela je vezati se na patogen i spriječiti ga da zarazi, ili uđe, u stanicu. Protutijela koja sprečavaju ulazak u stanice nazivaju se neutralizirajućim protutijelima. Mnoga cjepiva djeluju inducirajući neutralizirajuća antitijela. Međutim, nisu svi odgovori antitijela jednaki. Ponekad antitijela ne sprečavaju ulazak u stanice i, u rijetkim prilikama, zapravo mogu povećati sposobnost virusa da uđe u stanice i izazvati pogoršanje bolesti kroz nešto što se naziva pojačanje ovisno o antitijelima (ADE – antibody dependent enhancement).
 
Denga infekcija je i dalje najbolje proučavan i jedan od rijetkih čvrstih primjera ADE. Smatra se da se javlja u zajednicama u kojima postoji više virusnih sojeva denge. Iako će antitijela protiv jednog soja denga virusa obično pouzdano zaštititi od tog soja, stvari mogu poći po zlu kada antitijela naiđu na drugi soj.
 
Umjesto da virus neutraliziraju – odnosno vežu se i blokiraju ulaz – antitijela se na virus vežu bez da ga neutraliziraju. Problem je bio primijećen i s cjepivom protiv denga virusa. Šezdesetih smo vidjeli i ADE s RSV cjepivom i ranom verzijom cjepiva protiv ospica. Ispitivanja RSV cjepiva odmah su zaustavljena i cjepivo nikada nije distribuirano. Cjepivo protiv ospica je fiksirano i sada NE inducira ADE.
 
Međutim, i kod denge postoji sretan kraj: s TV003 atenuiranim cjepivom u istraživanju na ljudima NIJE BILO dokaza o denga hemoragijskom šoku u imunološki naivnih primatelja koji su potom zaraženi virusom denge. Dakle, ADE ne mora značiti slijepu ulicu za cjepiva.
 
Današnja rutinski preporučena cjepiva ne uzrokuju ADE. Da uzrokuju, bili bi uklonjeni iz upotrebe. Klinička ispitivanja faze III namijenjena su otkrivanju čestih ili ozbiljnih nuspojava prije nego što se cjepivo odobri za uporabu.
 
Problem koji se vidio kod denga virusa je da imune stanice, poput makrofaga, pristanu na krajeve antitijela pomoću specijaliziranih receptora poznatih kao Fc receptori – što oni često čine kako bi očistili ostatke kompleksa virusa-antitijela. Budući da denga virusi mogu koristiti Fc receptore za zarazu stanica, ako antitijela ne onesposobe patogen, na kraju pomažu virusu da uđe u makrofage da zarazi stanice. To pojačava replikaciju virusa, što potencijalno vodi imunološki sustav u pretjerani pogon i otvara put komplikacijama.
 
ADE I KORONAVIRUSI
Postoji nekolicina drugih virusa kod kojih je ADE dokazan in vitro – u eksperimentima koji kombiniraju makrofage ili slične stanice s antitijelima i virusom i utvrđuju je li virus sposoban zaraziti stanice usprkos prisutnosti antitijela. Takvi su eksperimenti pronašli naznake ADE s virusima uključujući virus ebole, HIV i koronavirusa poput SARS-a i MERS-a.
 
Međutim, nema eksperimentalnih podataka in vivo koji pokazuju da je ovaj tip unosa posredovan antitijelima relevantan za patofiziologiju respiratornih koronavirusa poput SARS-CoV-1, a čak ni u tom in vitro pokusu nije proizveden nijedan zarazni virus, što upućuje na abortivni ciklus replikacije u mijeloidnim stanicama.
 
Pregledni rad Halsteada i sur. zaključio je da razlike u kliničkim, epidemiološkim i patološkim značajkama SARS-a i denga bolesti sugeriraju da ADE ne pridonosi ozbiljnosti infekcije ljudskim koronavirusom.
 
Budući da mijeloidne stanice nisu glavne mete infekcije, ne očekuje se da zaštitna protutijela na koronavirus proizvedena cjepivom proizvode ADE infekcije na ljudima. Za razliku od denga virusa, SARS i MERS CoV pretežno inficiraju respiratorni epitel preko ACE2, a ne makrofage preko Fc receptora. Teška bolest usmjerena je na starije osobe s već postojećim stanjima, a ne na mlade ili osobe s prethodnim infekcijama koronavirusom.
 
Nadalje, koronavirusi su već dovoljno prilagođeni ljudima, pa i ako uđe u makrofage ne-neutralizirajućom interakcijom antitijela, vjerojatno neće dopustiti da makrofag proizvede dovoljno citokina da uzrokuje patologiju.
 
Nije ipak potpuno jasno jesu li antitijela jedini efektori ADE-a ili drugi dijelovi imunološkog sustava također igraju ulogu. Niti je sigurno je li najvažnija strogo ne-neutralizirajuća karakteristika protutijela. Jedan koncept sugerira da T stanice protiv denge iz početne infekcije mogu učinkovito reagirati na taj soj, ali onda reagiraju s malim afinitetom na drugi, s lučenjem visoke razine proupalnih citokina poput TNF-α. Međutim, dokazi za T stanice koje posreduju denga hemoragijski šok nisu toliko snažni kao za antitijela, pa je njihov doprinos vjerojatno manje važan.
 
GRIPA I ADE
Očekivalo bi se da će virusi gripe biti školski primjer za ADE. Mnogo je sojeva i protutijela mogu opasti, a također mogu biti i sub-neutralizirajuća, no nadzor nad gripom iz godine u godinu ne pokazuje klinički dokaz da dolazi do pojačanja ovisnog o antitijelima.
 
Arvin i suradnici saželi su dokaze za to: značajno je da dojenčad ima koristi od imunizacije u dobi od šest mjeseci, unatoč njihovom ograničenom kapacitetu za proizvodnju afinitetno zrelih antitijela visoke avidnosti. Sveukupno, rašireni godišnji nadzor gripe ne otkriva ADE bolesti, iako su česte pojave unakrsnih reaktivnih sojeva i ‘mismatch’ cjepiva.
 
SARS-CoV2 i ADE
Otkriće da već postojeća antitijela na druge koronaviruse koreliraju s malom učestalošću simptomatske SARS-CoV-2 infekcije kod djece podržava zaštitbi odgovor, a ne rizik od pojačanja bolesti.
 
ANIMALNI MODELI
mRNA cjepiva štitila su miševe od infekcije prilagođenim SARS-CoV-2 bez pojačane imunopatologije. PiCoVacc9 i BBIBP-CorV izazvali su neutralizirajuća antitijela kod miševa, štakora i ne-humanih primata, a ne-humani primati u skupini s visokim dozama bili su u potpunosti zaštićeni od infekcije SARS-CoV-2 bez naznake ADE-a.
Cjepivo razvijeno u Sveučilištu Oxford i AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) 11 i DNK cjepivo proizvedeno na Harvardu također su bili učinkoviti u smanjenju virusnog opterećenja kod neljudskih primata izazvanih SARS-CoV-2 bez pojačane imunopatologije.
 
Cjepiva s visokim teorijskim rizikom od izazivanja ADE uključuju inaktivirana virusna cjepiva, koja mogu sadržavati ne-neutralizirajuće antigenske ciljeve i / ili S protein u ne-neutralizirajućim konformacijama, pružajući mnoštvo ne-zaštitnih ciljeva za antitijela koja mogu pokretati dodatnu upalu putem dobro opisanih mehanizama uočenih za druge respiratorne patogene.
 
Ipak, rezultati istraživanja provedenih na miševima, štakorima i primatima pokazali su dobru neutralizaciju SARS-CoV2, bez pokazane imunopatologije
 
MONOKLONSKA ANTITIJELA
Pretklinički podaci sugerirali su nizak rizik od ADE za monoklonska mAb te su štitila miševe i sirijske hrčke od bolesti izazvane SARS-CoV-2, bez jačanja infekcije ili bolesti, a i nekoliko kliničkih ispitivanja s monoklonskim antitijelima na ljudima nisu pokazala nikakve dokaze o ADE-u.
 
KONVALESCENTNA PLAZMA
U 10 bolesnika s teškim COVID-19 kojima je dana plazma s neutralizirajućim titrima većim od 1: 640 (200 ml) 16,5 dana nakon početka bolesti, viremija više nije otkrivena, a klinički parametri poboljšani u roku od 3 dana. Slični nalazi zabilježeni su za 5 teško bolesnih pacijenata liječenih plazmom s neutralizirajućim titrima većim od 1: 40. Dokazi da se COVID-19 ne pogoršava nakon liječenja plazmom rekonvalescentnih pacijenata znatno su pojačani studijom na 20 000 pacijenata koji su bili teško bolesni s tom bolešću, pokazujući učestalost nuspojava od 1–3%.
 
Istraživanje u SAD-u istraživalo je na 35.322 pacijenta s teškim COVID-19 je li se njihova bolest popravila ili pogoršala nakon što su primili plazmu od pacijenata koji su se oporavili od bolesti . Nisu primijećeni štetni učinci prijenosa plazme, a smrtnost je bila jako smanjena.
 
I konačno metaanaliza je pokazala da liječenje bolesnika s COVID-19 rekonvalescentnom plazmom oporavljenih bolesnika, rezultira minimalnim štetnim događajima. To sve sugerira da se stanje kod bolesnika s COVID-19 ne pogoršava nakon primanja plazme i da je rizik nuspojava povezanih s ADE mehanizmima niska.
 
Do sada taj fenomen nije viđen kod ljudi; ni u poznatim slučajevima ponovne infekcije bolesti, ni u tretmanima plazme koji se daju oporavljenim pacijentima, niti u ispitivanjima faze 3 cjepiva koja su provedena na desecima tisuća ljudi (dok su u kontrolnim skupinama deseci do stotine ljudi razvili teški COVID-19, nijedan se nije razvio u cijepljenih) , niti tijekom široko rasprostranjenih akcija cijepljenja širom svijeta.
 
NOVE VARIJANTE I BOOSTERI
Zbog pojave antigenskog imprintinga – a to jepojava da prva varijanta virusa ili prva verzija cjepiva s kojom se susretom postavlja imunološki trend te da se u kontaktima s novom varijantom virusa ili novim boosterom preferencijalno generira odgovor i prisjećanje na dijelove koje su zajednički virusima ili cjepivu, postajala je bojazan od slabe učinkovitosti i rizika za ADE u situacijama:
 
  1. starog cjepiva u sudaru s novima varijantama
  2.  novog boostera tj.3.doze
 
Opet, ni za to nema dokaza. Nova studija objavljena u NEJM-u pokazuje da je cjepivo Pfizer djelovalo 89,5% protiv B.1.1.7 i 75% učinkovito protiv B.1.351. Više od toga, cjepivo je bilo 100% učinkovito u prevenciji teškog COVID-19 i smrti kod pacijenata s ove dvije identificirane varijante, a 97,4% u prevenciji teškog COVID-19 i smrti kao odgovor na bilo koju varijantu. AZ, iako je dala ukupnu slabu učinkovitost u J.Africi. nema izvještaja o težoj bolesti nakon cijepljenja u Južnoj Africi.
 
I drugo, modernin booster mRNA-1273.351 za južnoafričku varijantu efikasnim se pokazao na životinjskom modelu, bez imunopatologije te je u fazi II na ljudima mRNA-1273.351 bila učinkovita u povećanju titra neutralizacije prema varijanti B.1.351. Profili sigurnosti i podnošljivosti nakon injekcija treće doze mRNA-1273.351 bili su općenito usporedivi s onima uočenim nakon druge doze u prethodnim studijama faze 2 i faze 3. Pregled traženih nuspojava pokazao je da se boosteri cjepiva općenito dobro podnose. Većina nuspojava bila je blage ili umjerene težine.
 
MIX AND MATCH
Raniji rezultati iz Kine pokazali su da je sekvencijalna imunizacija cjepivom s adenovirusnim vektorom, praćeno primjenom inaktiviranog / rekombinantnog / mRNA cjepiva, posebno povećala razinu neutralizirajućih protutijela bez uočljivog pojačanja infekcije ovisno o antitijelima ili imunopatološkog pogoršanja.
 
Na kraju, tvrdnja da su neutralizirajuća antitijela uvijek neučinkovita za zaštitu netočna je. Imunološki sustav ima nekoliko načina za borbu s virusima, a stanična citotoksičnost ovisna o antitijelima, koja može uključivati ne-neutralizirajuća antitijela, još je jedan mehanizam koji se razlikuje od neutralizacije, a koji je također važan za zaštitni imunološki odgovor.
 
ZAKLJUČAK
Postoji vrlo jak evolucijski pritisak protiv karakteristika koja nas čine osjetljivima na infekcije. Protutijela su se razvila kako bi nas zaštitila od infekcije. Iako ih to ne sprječava da uzrokuju ADE, malo je vjerojatno da će to činiti.
 
Imunološke stanice koje vežu komplekse antitijela / virusa stavljaju ih u posebne odjeljke u stanici dizajnirane za razgradnju opasnih spojeva agresivnim kemikalijama i enzimima. . To uvelike smanjuje šansu da virusi koriste ovaj put da zaraze stanice.
 
Sve u svemu, šanse za pojavu ADE kod svih koji su prebrodili COVID-19 ili primili COVID-19 cjepivo su vrlo rijetke ili ih uopće nema. Ipak, nadzor će biti nastavljen za sve dokaze ADE-a, ali šanse su da je to uopće značajan problem jako male, jer već bismo ga vidjeli, to je često akutan citokinski događaj, i pogotovo jer smo dokumentirali ponovne infekcije SARS-CoV-2.
 
INDIJA?
Situacija u Indiji nije zbog ADE-a. Indija je primijenila nešto manje od 150 milijuna doza cjepiva. Te je većina do sada cijepljenih dobila samo jednu dozu.
Indija ima 1,3 milijarde stanovnika. Dakle, potrebne su stotine milijuna doza cjepiva da pokrije značajan dio svoje populacije. Sada su tek na 11.5%, a to je jako daleko od 85%-tnog praga za kolektivni imunitet.
 
Pripremio: Antonio Periš, mag. MLD
 
Izvori:
Gao Q, Bao L, Mao H, Wang L, Xu K, et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science 2020;369(6499):77-81.
Yu J, Tostanoski LH, Peter L, Mercado NB, McMahan K, et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science 2020;369:806-811.
5/5
Podijelite dalje

Antonio Periš

Antonio Periš rođen je u Osijeku 4.2.1996. Prirodoslovnu gimnaziju Ruđera Boškovića upisuje 2011. gdje u četvrtom razredu ostvaruje prvi rezultat na županijskom natjecanju iz biologije. Nakon položene mature upisuje Medicinski fakultet Osijek te 2020. postaje magistar medicinske dijagnostike. Tijekom studija dobitnik je više vrsta stipendija: STEM (u više navrata), stipendije grada Osijeka te Osječko baranjske županije. Na fakultetu se bavio znanstvenim radom te radom u kulturi stanica. U dva navrata je bio dobitnik Rektorove nagrade za izniman uspjeh tijekom studiranja. U slobodno vrijeme piše članke o cijepljenju te članke iz područja laboratorijske medicine za portal fitness.com.hr. Više godina se natjecateljski bavio karateom u kojem ima zvanje smeđe-crnog pojasa.