Herpes Simplex virus (HSV)

1. Razvijaju latentnu (pritajenu infekciju)

2. Produciraju citopatični efekt na stanice koje postaju multinuklearne sincijske sa unutarstaničnim inkluzijama (alfa grupa: HSV1 i 1 i varicella z.)

3. Zadržani su pod nadzorom od strane staničnog imuniteta (odgovori TH1 i CD8 stanica potrebni su za ubijanje zaraženih stanica. U nedostatku funkcionalnog stanično posredovanog imuniteta, infekcija će se vjerojatno ponoviti i biti teža te se može proširiti na vitalne organe i mozak)

 

HSV je bio prvi ljudski herpes virus koji je prepoznat. Dva tipa herpes simplex virusa, HSV-1 i HSV-2, dijele 50% genetske homologije. Procjenjuje se da 3,7 milijardi ljudi mlađih od 50 godina (67%) ima infekciju HSV-1 te da 491 milijuna ljudi ima HSV-2. Bolest uzrokovana HSV infekcijom općenito se dijeli u dvije kategorije — primarnu (prva ili početna infekcija) i rekurentnu (reaktivacija latentnog virusa).

 

Važno je napomenuti da oba tipa virusa mogu uzrokovati infekcije oralnog ili genitalnog područja.

Primarne infekcije su obično asimptomatske, ali kada nisu, uzrokuju erupcije koje se nazivaju vezikule. Vezikule mogu biti široko raspoređene oko ili po cijelim ustima, uključujući nepce, ždrijelo, gingive, bukalnu sluznicu i jezik. Oni se vide kao oteklina koja sadrži vodu poput tekućine koja zatim puca i ostavlja suhu žućkastu krastu za otprilike 7 do 10 dana. Period inkubacije može trajati i do 3 tjedna. To znači da možete biti zaraženi virusom, a simptomi se neće pojaviti do otprilike 3 tjedna nakon izlaganja virusu. I dok osoba nosi virus bez manifestiranja simptoma, još uvijek može prenijeti virus.

 

Nakon što mjehurići nestanu, virus ostaje u stanju mirovanja u nakupinama živčanih stanica (ganglija) u blizini leđne moždine koja živčanim vlaknima opskrbljuju zaražena područja. Kada se virus reaktivira, počinje se ponovno multiplicirati i putuje živčanim vlaknima natrag u kožu uzrokujući pojavu mjehurića u istom kožnom području kao i ranija infekcija.

 

Reaktivacija virusa može se dogoditi puno puta. Ponovna aktivacija oralne ili genitalne HSV infekcije može biti potaknuta: vrućicom, menstruacijom, emocionalnim stresom, suprimiranim imunološkim sustavom…

 

Rani simptom reaktivacije je peckanje ili bol nakon kojeg slijedi pojava vezikula.

Treba napomenuti da se HSV može reaktivirati i izlučiti u slinu bez vidljivih mukoznih lezija. HSV je izoliran iz sline kod 5% do 8% djece i 1% do 2% odraslih koji su u to vrijeme bili asimptomatski.

 

U rijetkim slučajevima, HSV inficira područje prsta ili nokta, Razvijaju se bolne vezikularne lezije prsta i pustuliraju; često se pogrešno smatraju bakterijskom infekcijom.

HSV infekcija oka jedan je od najčešćih uzroka oštećenja rožnice i sljepoće u razvijenom svijetu. Infekcije obično zahvaćaju konjunktivu i rožnicu.

U rijetkim slučajevima, encefalitis može biti posljedica infekcije HSV-1. Klasično, HSV encefalitis zahvaća jedan temporalni režanj, što dovodi do žarišnih neuroloških znakova i cerebralnog edema.

 

Infekcije genitalnog herpesa obično uzrokuje HSV-2, iako HSV-1 može uzrokovati čak jednu trećinu infekcija.

Za osobe koje razviju klinički evidentnu primarnu genitalnu HSV bolest, prosječno razdoblje inkubacije od spolnog kontakta do pojave lezija je 5 dana. Infekcija se kod žena manifestira kao vezikule na sluznici stidnih usana, vagine ili oboje. Zahvaćenost cerviksa i vulve nije neuobičajena. Kod muškaraca, najčešće zahvaćeno mjesto je penis.

Lezije počinju kao male eritematozne papule, koje ubrzo formiraju vezikule, a zatim pustule. U roku od 3 do 5 dana, vezikulopustularne lezije pucaju i stvaraju bolne spojene čireve koji se zatim suše. Otprilike jedna trećina pacijenata pokazuje sustavne simptome kao što su vrućica, malaksalost i mijalgija, a približno 1% razvije aseptični meningitis s ukočenošću vrata.

 

Za razliku od primarne infekcije, rekurentni genitalni herpes je bolest kraćeg trajanja, obično lokalizirana u genitalnom području i bez sustavnih simptoma. Uobičajeni simptom su trnci u perineumu, genitalijama ili stražnjici koje se javljaju 12 do 24 sata prije pojave lezija. Rekurentni genitalni herpes obično se manifestira grupiranim vezikularnim lezijama u vanjskom genitalnom području, a lezije obično traju 2 do 5 dana. Najmanje 80% pacijenata s primarnom, simptomatskom, genitalnom HSV-2 infekcijom razviju rekurentne epizode genitalnog herpesa unutar 12 mjeseci.

 

Prijenos HSV-a sa zaražene majke na novorođenčad je posebno je velik ako majke imaju neprepoznatu primarnu infekciju tijekom poroda. Infekcija se može dobiti in utero, intranatalno (tijekom rođenja) ili postnatalno (nakon rođenja). Infekcija je teža kada je uključen HSV-2. Budući da nema normalnog imunološkog odgovora u novorođenčeta čija je majka nedavno imala primarnu infekciju, neonatalna HSV infekcija je izuzetno teška bolest s ukupnom stopom smrtnosti od približno 60%, a neurološke posljedice su visoke u onih koji prežive. Manifestacije su različite. Neka dojenčad pokazuju diseminirane vezikularne lezije s raširenim zahvaćanjem unutarnjih organa i nekrozom jetre i nadbubrežnih žlijezda; kod drugih je zahvaćen samo središnji živčani sustav.

 

Karakteristični citopatski učinci (CPE) mogu se identificirati u Tzanckovom brisu (struganje dna lezije), Papanicolaou (Papa) brisu ili uzorku biopsije

 

FOTO: citopatski efekt HSV-a na stanicama ženskog genitalnog trakta. Jezgre imaju ‘izgled brušenog/mutnog stakla’ zbog virusnih čestica unutar jezgre i naglašena je jezgrina ovojnica zbog pozicioniranja kromatina uz rub jezgre. Ovakav citopatski učinak karakteriziran je s 3 svojstva: mutlinukleacija, utiskivanje i marginacija kromatina. Treba naglasiti kako nisu uvijek nakupine u pitanju, pojedine stanice herpes infekcije mogu nalikovati leziji visokog stupnja i tako biti krivo interpretirane.

 

Potencijalno najveća upotreba ovih seroloških testova je definiranje rizika primarne herpes infekcije kod trudnica, kada se može prenijeti na novorođenče. Najveći rizik postoji kod žene koja nema antitijela i partnera koji je seropozitivan. Izbjegavanje primarne infekcije je imperativ u toj situaciji.

 

Prototip lijeka protiv HSV je aciklovir (ACV). Liječenjem se sprječava ili skraćuje tijek primarne ili rekurentne bolesti. Nijedan od lijekova ne može eliminirati latentnu infekciju.

 

Problem: jednom kada virus herpes simplex (HSV) postane latentan u neuronima, oni prekidaju ekspresiju proteina virusa i postaju nevidljivi za imunološki sustav. Virus se može zauvijek sakriti u neuronima, reaktivirati i uzrokovati bolne lezije na koži.

 

Primjena CRISPR tehnologije mogla bi pomoći kod tog problema jer se ona može usmjeriti na virusnu DNA i izrezati je:

Knipeov tim koristio je replikacijski defektni d109 mutant HSV1 za oponašanje latentne infekcije. Ljudski fibroblasti transducirani s Cas9 gRNA zaraženi su d109 HSV1. Najbolja gRNA u pokusu uspjela je mutirati 40-80% virusnog genoma koji se ne dijeli.

 

Još uvijek postoje prepreke koje treba prevladati. Prvo, ovu strategiju treba testirati na latentno zaraženim senzornim neuronima. Drugo, trebamo način isporuke Cas9 i gRNA u latentno zaražene neurone in vivo – razmatra se upotreba AAV vektora.

Treće, potrebno je spriječiti svako potencijalno rezanje DNK domaćina izvan željene mete.

 

Budući da HSV može uspostaviti latenciju s potencijalom za asimptomatski recidiv, zaražena osoba je doživotni izvor zaraze.

Izbjegavanje kontakta s osobama s lezijama smanjuje rizik širenja; no virus se može izlučiti kao što sam rekao asimptomatski i prenijeti iz sline, uretre i cerviksa od strane osoba bez vidljivih lezija.

 

Vrijedi biti oprezan s bebama: NEMOJTE DOPUSTITI LJUDIMA DA LJUBE VAŠU BEBU. NE ZNATE TKO NOSI HERPES

 

Trenutno ne postoje odobrena cjepiva ni za profilaksu ni za terapiju. Međutim, postoje razni kandidati koji obećavaju u pretkliničkim i kliničkim fazama studija.

 

1. Tri kandidata za cjepivo protiv genitalnog herpesa koja su ciljala molekule za ulaz virusa bila su samo djelomično uspješna. Titri neutralizirajućih antitijela bili su ili niski, ili nisu postojani ili oboje. Ovi rezultati sugeriraju da bi profilaktička cjepiva usmjerena na ulazne molekule trebala inducirati visoke i trajne titre neutralizirajućih antitijela.

2. Druga lekcija: Dodatna potpora važnosti protutijela u sprječavanju infekcije dolazi iz studija neonatalnog herpesa. Pasivni prijenos protutijela s majke na fetus štiti novorođenčad prvenstveno zbog neutralizirajućih protutijela i ADCC-a.

3. HSV je visoko prilagođen za izbjegavanje imuniteta domaćina, što otežava cjepivu da spriječi virus da dopre do ganglija, koji su mjesto latencije. Cjepivo koje cilja na strategije ‘imunološkog bježanja (sakrivanja)’ virusa može pomoći domaćinu da se očisti od virusa prije nego uspostavi latenciju.

4. U bogatim zemljama, 50% novih slučajeva genitalnog herpesa uzrokovano je s HSV-1. Stoga cjepivo mora biti učinkovito i protiv HSV-1 i HSV-2 genitalne infekcije

 

Gledajući uspjeh mRNA COVID cjepiva, razvijeno je trovalentno mRNA cjepivo koje pokazuje velik potencijal kod miševa i zamoraca u prevenciji HSV-1 i HSV-2 genitalne infekcije. MRNA cjepivo inducira snažne T-folikularne pomoćne stanice i antigen-specifične reakcije B-memorijskih stanica. Treba pričekati kliničke studije.

Autor fotografije i teksta: Antonio Periš, MSc