Kako lijekovi djeluju – treći dio

Kako lijekovi djeluju - treći dio

Kad bijah bio dijete, negdje prije Trijasa, bijaše se pojavilo novo japansko tehnološko čudo. Ne, nisu to bili walkman, televizor u boji i CD. Bijaše to bila malena ljigava hobotnica. Mama je bacila malenu gumenu hobotnicu na prozor, a ona se nije odbila već zalijepila i polako, spontano kotrljala prema dolje. Kada bi se hobotnica nakupila prašine i prestala lijepiti za staklo, oprala bi se deterdžentom za suđe i ponovo postala ljigava i kotrljala se, sva sretna. Svijet nije zapazio tragediju nestanka samokotrljajućih hobotnica; potajno očekujem neki „revival“ dok se svijet odmara od bjuti blender spužvica Made in China. Japansko tehnološko čudo naučilo me životnoj lekciji – važno je biti ljepljiv. Dule Snifer bio bi sada sretan za priznanje za kojim je čeznuo; još ga se sjećam u crnoj jakni, bijelo lice, kosa crna kao gavran, snifao je ljepilo pored škole stvorivši riječ gothic prije no je pojam postao samo još jedan hipsteraj.
 
Zaljubljujemo se, ljubimo, kuhamo, jedemo i tipkamo na fejsu zahvaljujući svojstvu ljepljivosti; svijet je velika masa fizičkih i metazičkih kanti ljepila koje zovemo čovjekom, životinjama, čak i stijenama. Ljepilo je najesencijalnija sila utkana u definiciju Svemira i života. Većina lijekova djeluje tako da se zalijepi na velike molekule ljudskog tijela poput proteina. No, ljepila se među sobom razlikuju. Neka su slabašna i prsti nam budu jedva ljepljivi; a druga ljepila su toliko čvrsta da smo si kao djeca znali zalijepiti dva prsta i ne bi ih mogli odvojiti. Tako je i sa ljepljivim silama* između lijeka i molekula našeg tijela. Neke su toliko snažne da se lijek i receptor više ne mogu odvojiti.
 
Prvi uvjet vezanja čista je geometrija. Oni su moraju odgovarati jedan drugom čistom geometrijom u prostoru, ideja koju mnogi znate pojmom ključa i ključanice. No, geometrija nije uopće dovoljna ako ne postoje druge ljepljive sile. Ideju ključa i ključanice trpimo u školama i na fakultetima samo zbog slikovitosti. Drugi uvjet je postojanje elektrona, tih malenih čestica atoma. Bez elektrona nema povezivanja, nema ljepila. Kako ne živimo u neutronskim zvijezdama gdje nema elektrona, elektrone nezahvalno doživljavamo kao nešto što se podrazumijeva.
 
Najjače ljepilo je kovalentna veza, ona slavna „crtica“ i „mostić“ kojeg smo crtali u kemiji još od osnovne škole. Dva atoma se spoje elektronskim parom. Lijek i receptor doslovce kemijski reagiraju prilikom čega nastaje takva veza. Površno gledano, mislili bi da želimo da se lijek i receptor vežu samo najjačom vezom, ali to bi bilo pogrešno razmišljanje. U većini slučajeva ne želim da se tako čvrsto zalijepi. Hoću da se nakon nekog vremena oslobodi kao što se barka otisne od pristaništa, hoću u slučaju da lijek ne odgovara, da relativno brzo oslobodi receptor svog utjecaja.
Ipak, katkad smo poželjeli da se lijek baš tako čvrsto veže. Fenoksibenzamin je lijek koji se čvrstim ljepilom, kovalentnom vezom, veže za svoj receptor i tako u potpunosti koči njegovu funkciju. Fenoksibenzamin se koristi kod povišenog tlaka, ali samo u jednoj situaciji, kod tumora nadbubrežne žlijezde koji stvara ogromne količine tvari adrenalina koja podiže krvni tlak. Adrenalin se veže za isti receptor kao i fenoksibenzamin. Da smo odabrali lijek koji se veže slabijim ljepilom, on ne bi bio dovoljno djelotvoran; adrenalin bi ga nadjačao. Ovako lijek svojim vezanjem ubije receptor. Zato lijek djeluje dugo i djelotvoran je.
 
Postoje druga ljepila koja omogućuju vezanje lijeka i receptora i ona su sva redom slabija od kovalentne veze, ali sasvim dovoljna da lijek da se lijek veže. Sva su temeljena na elektronima. Protrljate li jantar na krzno, jantar će „pokrasti“ elektrone od krzna. Jantar će biti negativnog naboja zbog višak elektrona, a krzno pozitivnog. Kad ih udaljite, dlake krzna će se odizati prema jantaru, plus prema minusu. Jantar se na grčkom kaže – elektron. Isto možete napraviti s balonom i svojom kosom. Ista sila naboja koja postoji između balona i vaše kose, postoji i između nekih lijekova i receptora. Plus i minus se povežu zajedno.
Katkad vezanje lijekova bude kreativno pa atomi organiziraju grupni seks. Dva negativno nabijena atoma uguraju treći pozitivni između sebe, primjerice magnezij ili natrij, pa se svi zajedno povežu. Ta je sila električnih naboja vrlo snažna, no postoje brojne molekule lijekova koje nisu „jantaroidne“ ili „balonoidne“. Nemaju naboje kao balon i kosa. Pa, kako se onda vežu?
 
Postoji jedno svojstvo koje spaja fiziku, kemiju i filozofiju. Zove se sebičnost. Sebičnost nas zna ljutiti, pogotovo kada je vidimo u drugima, dok smo nešto slabiji u analizi vlastite. Na razini elektrona, altruizam i sebičnost su dvije realne sile. Atomi i molekule se povezuju zahvaljujući dijeljenju elektrona, tebi jedan, meni jedan pa oba atoma budu zadovoljna. To je razina utopije.
U stvarnosti, neki su atomi sebični i više odvlače elektrone. Ukoliko imate partnericu/partnera koji vam stalno po noći krade dekicu, a vi se smrzavate, onda razumijete pojam atomske sebičnost. Neki odvlače dekicu elektrona stalno više prema sebi. Kisik je poznati sebični atom koji voli s drugih atoma odvući elektronsku dekicu. Zbog toga na površini receptora i lijekova postoje mjesta prekrivena debljom dekicom elektrona i tanjom. Oni imaju slabe minus ili plus naboje i takvi maleni naboji isto omogućuju vezanje lijeka i receptora. Kemičari su to secirali do detalja koje nema smisla nabrojati sada, već na samom kraju.
 
Postoji još jedna simpatična ljepljiva sila koju najbolje možemo naučiti od patke. Kad patka kad ispliva nakon urona, kapi vode samo pobjegnu preko perja. Perje i voda kao da se plaše jedan drugoga. Perje je hidrofobno, plaši se vode. Takve patke postoje na dijelovima molekula. Dijelovi molekula receptora i lijeka mogu biti „patkoidni“ (hidrofobni), a dijelovi mogu više voljeti vodu. Hidrofobni dijelovi se onda mogu zalijepiti zajedno. Sociologija je bolno podcijenjena znanost današnjice, isti strahovi od nečega često povezuju ljude u grupacije. Bezbrojne fejs grupe nastaju zbog povezanosti istim strahom kojeg često akteri uopće nisu svjesni, a zakonitosti su ucrtane u naše atome.
 
Tu ćemo stati na popularnoj razini, već sam zahvalan što ste imali strpljenja pročitati do kraja**. Svjesni ste da iza svake od ovih priča postoji složena matematika i kvantna fizika i kemija. Granice između fizike, kemije, medicine, sociologije, filozofije i astronomije su nacrtane ljudskom rukom, jer mozak ima svoj limit.
 
Sve zakonitosti vezanja receptora za lijek iste su zakonima naših vlastitih molekule i tu nema niti nijedne razlike. Zahvaljujući njima imamo dvije ruke i noge, skačemo, gibamo se, ne postoji ni najmanji segment života koji ne počiva na priči o ljepilu. Zakonitosti objašnjavaju ne samo „male“ molekule poput ibuprofena, već i biološke lijekove, cjepiva, čak i stanične terapije.
 
Ne znam što se dogodilo Duletu Sniferu. Htio sam mu reći da je težio shvatiti neko drugo ljepilo i da se nadam da će naći ljubav koju mu je u domu nedostajala. Ali, bio sam premlad i strašljiv, imao je crnu jaknu, bijelo lice i kosu crnu kao gavran.
 
Fotografija: Canstockpohotos / prometeus
 
*ljepilo i ljepljivo ovdje je isključivo u kontekstu edukacije
**Za vas koji ste stručniji podsjetnik: u povezivanju sudjeluju vodikove veze, mostovi soli i vode, van der Waalsove interakcije (Londonove disperzijske sile, dipol-dipol, inducirani dipol), kation-π, anion-π i π-π interakcije, hidrofobne interakcije.
 
Za naučiti više:
J Med Chem. 2010 Jul 22; 53(14): 5061–5084.
J Agric Food Chem. 2018 Apr 4; 66(13): 3315–3323.
5/5
Podijelite dalje

dr. sc. Stribor Marković, mag. pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/