Majka svih zaraznih bolesti – drugi dio – strategija jednog ubojice
Majka svih zaraznih bolesti – drugi dio – strategija jednog ubojice
“I put a spell on you because you’re mine
You better stop the things you do, I tell you, I ain’t lying“
Tko je izmislio injekcije?
Povijest će okruniti irskog liječnika Francisa Rynda za otkriće šuplje igle, a Francuz Charles Pravaz i Škot Alexander Wood doradit će injekcije koje će spašavati milijune.
Žao mi je, nije to cjelokupna istina. Igle su dizajnirane davno, davno prije u svijetu mikroorganizama. Molekularna igla stvorila je kugu kao bolest koja nas je opsjedala tisućama godina sve do današnjeg dana. Ispod velike tuge i straha izronila je Atlantida povijesti strateške igre mikroorganizama i našeg imunološkog sustava.
Postoje razni klinički oblici kuge koji ovise u mjestu ulaska uzročnika, bakterije Yerisina pestis. Y. pestis prilagođena je životu u više domaćina. Rezervoar kuge su glodavci poput štakora, a vektor odnosno prijenosnik su buhe.
Na mjestu uboda zaražene buhe može se javiti gnojni prištić ili crvenilo i oteklina, no taj simptom javlja se tek u četvrtine zaraženih. Y. pestis provuče se potiho sve dok ne dođe do limfnih čvorova kada započinju ozbiljni simptomi. Javlja se groznica, glavobolja i umor, a dan ili dva kasnije limfni čvor izrazito natekne. Nastaje limfadenitis, upala limfnih čvorova. Ovaj oblik zove se pestis bubonica, bubonska kuga. Ovisno o mjestu uboda, uvećani limfni čvorovi mogu se naći u području prepona, pod pazusima ili na vratu.
Kada Y. pestis prodre u krv tijekom bubonske kuge, nastaje septikemijski oblik. Dolazi do pojave diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK ili DIC). Zbog upalnog procesa u krvi dolazi do nastanka malih ugrušaka koji mogu izazvati začepljivanje krvnih žila i odumiranje tkiva. Taj proces ujedno je vidljiv na rukama i nogama kao tamna područja.
Posebno težak oblik je plućna kuga. Plućna kuga nastaje direktnim kapljičnim prijenosom s čovjeka na čovjeka. Za razliku od bubonske kuge, prvi simptomi mogu se pojaviti u roku jednog dana. Nastaje teška upala pluća s umorom, kratkim dahom i otežanim disanjem, iskašljavanjem krvi. Kuga ima vrlo visoku smrtnost, ukoliko se ne liječi na vrijeme, septikemijski i plućni oblik bolesti može imati 100% smrtnosti.
Kako jedna bakterija može postati toliko smrtonosna?
Imunološki sustav ima stražarnice koje neprestano pregledavaju krajolik našeg tijela. Te stražarnice lako prepoznaju molekule koje su dio bakterija.
Kod drugih bakterija, srodnica uzročnika kuge, imunološki sustav odmah prepoznaje molekule u bakterijskom plaštu koji nazivamo LPS. LPS potiče rani alarm, slično paljenju vatri Gondora: „Čuvaj se, ovo bi nas mogli napasti“ signalizira izdajnički LPS. No, Y. pestis je lukavo kemijski promijenila svoj LPS koji prisilno utišava imunološki odgovor umjesto da pali alarm. Tijelo ostaje bez znaka upozorenja da mu se sprema masovna infekcija.
Na vanjskoj ovojnici uzročnika kuge nalazi se enzim koji cijepa proteine (proteaza). Taj enzim može uništiti razne obrambene molekule poput komplementa, sustava koji uništava bakterije „bušenjem rupa“ na njihovoj membrani. No to nisu jedini asevi u rukavu lukavog ubojice.
Y. pestis u svojoj membrani sadrži veliki kompleks koji se zove tip 3 sekrecijski sustav (T3SS)**. T3SS je građen poput igle i on služi da bakterija u naše stanice ubrizga proteine koji joj služe kao biološko oružje. T3SS otkriven je 1994. godine baš u rodu Yersinia kojem pripada i uzročnik kuge.
Što to igla T3SS ubrizga u naše stanice?
To su Yop proteini. Yop proteini su ključno oružje koje negativno utječe na naš imunološki sustav.
Na koji način?
Jedno od najbržih oružja imunološkog odgovora je proces fagocitoze. Imunološke stanice poput neutrofila i makrofaga „jedu“, odnosno fagocitiraju bakterije. Kad ih „progutaju“, makrofagi i neutrofili razgrade („probave“) bakterije u sebi u posebnom odjeljku stanice koji nazivamo fagosom. Tako pobjeđujemo mnoge bakterije.
Pomoću Yop proteina uzročnik kuge blokira ovaj proces i bakterije mogu veselo živjeti i dijeliti se unutar makrofaga. Neutrofili, koji su drugačiji od makrofaga, postaju jedina brana i oni mogu ubiti Y. pestis. No i tu je lukava bakterija našla način da nas nadmudri. Ona regulira gene ovisno o temperaturi na kojoj živi i na temperaturi tijela buhe, koja je niža od naše ljudske, ona mijenja svoj biokemijski sastav te neko vrijeme u našem tijelu može preživjeti i u neutrofilima – taman toliko da se proširi do limfnih čvorova.
U limfnom čvoru bakterija ubije makrofag YopJ proteinom i na taj način se oslobode bakterije koje su živjele u makrofagu. One pak mogu napasti druge makrofage i time Y. pestis koristi stanice koje inače efikasno ubijaju druge mikroorganizme kao poligon za umnožavanje i napad na druge stanice.
Bakterija koristi i druge imunološke stanice kako bi se uspješno proširila po limfnim čvorovima u tijelu, poput dendritičkih stanica koje nalazimo u čvorovima. Organizam se pokušava zaštiti. Na raspolaganju mu je aktivacija imunološke obrane putem stanične mašinerije koju nazivamo inflamasom. No i tu nas je Y. pestis nadmudrila jer stvara specifične kočnice inflamasoma.
Tim strategijama Y. pestis kupuje vrijeme da se dovoljno umnoži i postane dovoljno brojna da zarazi drugi organizam. Svi ti događaji zbivaju se prije nastanka ozbiljnih simptoma. Plućna kuga razvija se daleko brže iz samo jednog razloga – temperature.
Kod plućne kuge prijenos nije iz buhe, već čovjeka, i uzročnik kuge dolazi u drugog domaćina već pripremljen. U plućima se nalazi puno makrofaga koji su idealan teren za razmnožavanje Y. pestis pa toj bakteriji u plućima ne treba toliko vremena kao kad napada limfne čvorove.
Kad krenu simptomi, bakterija se već dovoljno umnožila i pripremila teren za širenje na druge. Injektiranje jednog od Yop proteina, YopK, označava prelazak u novu, upalnu fazu. Teški klinički simptomi nastaju najčešće zbog borbe neutrofila i bakterije – uzročnika. Izrazito puno neutrofila oštećuje tkivo i izaziva simptome koji pogoduju bakteriji da se proširi na novog domaćina, primjerice snažnim kašljem ili pucanjem limfnih čvorova i izlaskom gnoja.
Strategija jednog ubojice je impresivna. Proći će ispod radara stražarnicama imunološkog sustava. Koristi makrofage, imunološke stanice za umnožavanje. Točno regulira vrijeme kad će kočiti imunološki odgovor da bude pritajena i vrijeme kada će izazvati brutalne simptome da se tako proširi na druge.
Koristi niz kočnica imunološkog sustava kako bi uspješno preživjela i u tom procesu služi se molekularnim iglama koje ubrizgavaju tvari pomoću kojih dominira nad našim imunološkim stanicama. Takve strategije objašnjavaju i visoku smrtnost kuge i brojne epidemije koje je izazivala u povijesti. Nažalost, u bitci protiv Y. pestis nismo mogli računati na efikasnost naše imunološke obrane. Prve pobjede smo nanizali tek krajem XIX. i tijekom XX. stoljeća. Od cjepiva do antibiotika, u trećoj priči podsjetit ćemo se kako je važan dio ljudske obrane kao vrste postala čovjekova inventivnost i intelekt.
Fotografija: Tržan-grad kod Modruša. Ljudi su gradili brojne stražarnice na strateškim mjestima, baš kao i imunološki sustav. Nisu sve uspjele opravdati svoju funkciju, kao ni stražarnice imunološkog sustava u slučaju kuge. Utjeha je ljepota koja ipak nakon svega ostane. Imajte nadu, pamtim vremena gdje je nada bila tanka kao premalo margarina iz Caritasa preko šnite starog kruha. Naši preci u kugi imali su nadu kada je ona bila skoro iluzorna.
Reference:
Dillard RL, Juergens AL. Plague. [Updated 2021 Aug 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021
PLoS Negl Trop Dis. 2020 Aug 27;14(8):e0008251.
Clin Microbiol Rev. 2007 Oct; 20(4): 535–549.
Microbes Infect. Jun-Jul 2019;21(5-6):202-212.
5/5