Malarija, drugi dio – kemijska borba
Malarija, drugi dio – kemijska borba
Što ćemo naučiti?
Pisati o antimalaricima uvijek je zahtjevan posao u kojem moram birati što izostaviti, a ne što napisati. Umjesto meni omiljene farmakologije fokusirat ću se na povijest razvoja nekih poznatih lijekova i na njihove glavne probleme. Njihovi problemi nisu toliko nuspojave (koje postoje), već – rezistencija. Uvod u treću priču nameće se sam od sebe.
Buenos Aires je fascinantan kozmopolitski grad koji živi sjaj tanga i bijedu siromašnih četvrti, a ime mu potječe od „dobrog zraka“ ili „dobrog vjetra“. „Dobar zrak“ je ipak europskog podrijetla i priča je starija od Buenos Airesa, a vratit će se u Latinsku Ameriku više puta. Aragonska dinastija 1324. godine osvojila je Cagliari na Sardiniji. Grad je bio smrdljiv, „malaria”, i odlučiše osvajači da utvrdu podignu na brdu koje se zvalo **Bonaria **(dobar zrak) na sardskom jeziku, živućem jeziku najsličnijem latinskom. Malarija, bolest vrućice koja se vraćala često u ciklusima od nekoliko dana (intermitentna vrućica), bila je povezana s lošim zrakom.
Nije narod bio glup i loš zrak ovdje nije bio u domeni propuha. Nizinska, močvarna i „smrdljiva“ područja bila su područje komaraca i malarije, a gdje je malarija, tu je vrućica. Na brdu Bonaria nastalo je svetište Santa María del Buen Aire. Po tom svetištu „dobrog zraka“ Buenos Aires je dobio ime.
Prva borba protiv malarije bila je intuitivna i ostavila je svoje arhitektonske bisere. Mediteranski gradići na vrhu brda danas izgledaju kao da su nastajali za turiste, poput Motovuna u Istri i Lubenica na Cresu, ali njihovo podizanje bilo je i mikrobiološko, a ne samo u cilju „opažanja neprijatelja“ kako to ljudi često zamišljaju. Visina je značila nešto manje komaraca i više insolacije (i više UV zraka). Prve mjere protiv malarije bile su mudre, premda ne i potpuno uspješne. Europske države isušivale su močvarna područja i stvorile insekticide.
Riba gambuzija hrani se ličinkama komaraca i uvezena je iz Sjeverne Amerike. Na naše prostore uvezena je prvo u Istru 1924. godine, a potom i u druge krajeve. Istrijani su iznimno patili od malarije u XIX. stoljeću. Zapisano je kako je na državni trošak isušivano močvarno područje, no bez uspjeha. Tada je vlasnik Brijuna Paul Kuplewieser 1870. godine pozvao ni više ni manje no legendarnog njemačkog mikrobiologa Roberta Kocha na Brijune. Stanje je bilo dramatično: najmanje 20% stanovnika Brijuna bilo je bolesno i Robert Koch je započeo liječenje – kininom.
Ana de Osorio, grofica de Cinchona, živjela je sa svojim suprugom u Limi već devet godina i 1638. godine dobila je ponavljajuću vrućicu.
Grofica je postala prva osoba kojoj je dokumentirano izliječena malarija korom južnoameričkog stabla kininovca (Cinchona). Kininovac se koristio u lokalnoj medicini, no Europljani su odlučili sustavno ga koristiti u liječenju malarije. Neko kratko vrijeme Jezuiti su imali maleni monopol pa je kininovac postao poznat kao jezuitski prah. Nažalost, primjena jezuitskog praha često je izazivala povraćanje i tešku mučninu. Dvojica francuskih znanstvenika, Pierre Joseph Pelletier i Joseph Caventou, izolirali su aktivnu tvar – kinin.
Izolacija glavnog aktivnog spoja bila je velika revolucija u medicini. No malo je ljudi svjesno da su izolirane čak četiri aktivne tvari, a ne jedna. Osim kinina to su bili kinidin, cinhonin i cinhonidin. Godine 1864. dizajnirana je klinička studija koja je postala uzorom kako se studije rade i danas. Studija je trajala pune dvije godine, a u njoj je sudjelovalo 3600 ljudi (što je puno i s današnjeg aspekta) i postavljen je jasan biomarker (cilj) – zaustavljanje cikličkih vrućica, febrilnih paroksizama.
Uspoređene su sve četiri tvari i sve četiri su bile djelotvorne. Kinin su uredno mogle zamijeniti i cinhonin i cinhonidin i danas bi djeca učila o njima, ali dogodila se promjena u – sirovini. Već tada došlo je doba javanskog kininovca kojeg su proizvodili Nizozemci i u kojem je kinin bio glavni alkaloid.
Kinin je bio spektakularan lijek koji je promijenio svijet. Omogućio je ekspanziju europskih velesila u područja malarije i tehnički je omogućio kolonije, sa svim dobrim i lošim stranama koje ćemo ostaviti stručnjacima povjesničarima i sociolozima. Kininovac je postao područje borbe velikih država i tvrtki, svi su htjeli na svoj način kontrolirati njegov uzgoj i procesiranje. Nizozemci su bili najveći dobitnici. Nisu računali na jedan problem. Japance.
Japanski prodor u Aziju početkom drugog svjetskog rata izazvao je šok na tržištu kininovca. Srećom, politika je odradila svoje i u preventivnom smislu. Nakon Prvog svjetskog rata Njemačka je kao gubitnica imala veliki problem s nabavkom kininovca i njezini su kemičari tražili sintetske tvari slične kininu. U slavnom Bayeru znanstvenici su 1931. sintetizirali spoj mepakrin (kinakrin). Nastanak mepakrina dobro opisuje genijalnost njemačkih kemičara s kraja XIX. i početka XX. stoljeća.
On nije „kopija“ strukture kinina već donosi ključne elemente te strukture koji omogućuju djelovanje. Mepakrin (trgovačkog naziva Atabrin) imao je negativnu stranu – boju. Naime, bio je intenzivno narančasto obojen i pacijentima bi obojio kožu i bjeloočnice. Već 1934. Hans Andersag stvorio je njegovu zamjenu, **klorokin **i nazvao je Resochin, trgovačkim imenom po kojim ga znamo i danas. No pedantni Nijemci napravili su pogrešku. Njegovi kolege W. Kikuth i F. Sioli tvrdili su kako je taj spoj toksičniji od Atabrina, ne ostavivši niti jedan pisani dokaz o tome.
Razvoj je zaustavljen i nazvan je „velikom njemačkom pogreškom“. Kada je u Drugom svjetskom ratu Japan zauzeo nepregledne plantaže kininovca, po svijetu je zavladala nestašica kinina. Američka vojska kao strateški projekt odredila je hitnu reakciju, uključujući i ispitivanje preko 16.000 spojeva protiv malarije. CN 7618 pokazao se kao jedan od najboljih spojeva i, gle čuda, to je bio klorokin.
Nakon Drugog svjetskog rata eksperti američke vojske pričali su i s Hansom Andersagom i započinje razvoj novog lijeka protiv malarije. Hans Andersag je prije rata odustao od klorokina pa je razvio njegov kemijski derivat koji se razlikuje samo u jednoj -CH3 (metilnoj) skupini. Tako je rođen lijek Sontochin (Sontoquine). Sontochin i Resochin ponovo su ispitivali Francuzi tijekom drugog svjetskog rata u Tunisu zajedno s Nijemcima (što je pravo povijesno čudo), što su ubrzo preuzeli saveznici nakon osvajanja sjeverne Afrike. Iz Sontokina nastat će lijek Primakin (Primaquine), a iz klorokina nastaje hidroksiklorokin.
Ni druge velike nacije nisu mirovale. Kineska vojska 1967. godine započinje projekt 523 s jasnim ciljem – pretražiti spojeve iz biljaka kineske herbalistike koji bi se mogli koristiti za liječenje malarije. Kineskim znanstvenicima nije bilo lako raditi u tadašnje doba rigorozne kulturne revolucije i svoje su pronalaske često morali šifrirati.
Fokusirali su se na biljke koje su se koristile protiv povišene temperature. Nije to bilo lak zadatak jer je broj takvih opisanih vrsta bio velik, a često u tome nije bilo farmakološke osnove. Ipak, u užem odabiru našla se sada svima poznata vrsta slatki pelin, Artemisia annua. Paradoksalno, aktivnu tvar iz slatkog pelina, artemizinin, izolirali su srpski znanstvenici u Jugoslaviji, ali nisu razmišljali o mogućoj primjeni.
Artemizinin ima neobičnu strukturu i zapadni su znanstvenici isprva odbijali mogućnost da postoji takva stabilna struktura. No, prvi su se zainteresirali Francuzi koji su dignuli priču na državnu razinu i na političkom susretu dogovorena je suradnja u ispitivanju sada uobičajenog lijeka protiv malarije. Kemijskim promjenama artemizinina nastalo je nekoliko srodnih molekula: artemeter, arteeter (ova dva „e“ nisu lapsus), artezunat i dihidroartemizinin.
Koji je glavni problem s antimalaricima? Kao i kod bakterija, to je rezistencija. Intenzivno korištenje ovih lijekova tijekom stoljeća i desetljeća ostavilo je posljedice. Rezistencija protiv klorokina nastala je relativno brzo. Katkad smo uspjeli smanjiti problem rezistencije kombinacijom. Primjerice, otpornost na kinin možemo smanjiti kombiniranjem s antibioticima doksiciklinom i klindamicinom. Liječenje malarije je kompleksno, ovisi o tipu i stadiju i nema smisla gnjaviti s preporukama koje postoje. Kao i u borbi s pneumokokima, nastalo je logično pitanje zašto ne bismo posegnuli za cjepivom? Razvoj cjepiva protiv malarije bio je doista mukotrpan. Čitajte o njemu u trećem dijelu.
Reference:
Am J Trop Med Hyg. 1963 Mar;12:121-8.
Malar J. 2011; 10: 144.
J Antimicrob Chemother. 2015;70(6):1608-21.
Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jul; 56(7): 3475–3480.
5/5