Malarija, prvi dio – borba selekcijom
Malarija, prvi dio – borba selekcijom
Što ćemo naučiti u prvom dijelu?
U doba nastanka umjetničkog djela neprocjenjive vrijednosti dogodila se eksplozija malarije. Uzročnici malarije imaju kompliciran životni ciklus, baš kao što i bolest ima niz manifestacija i oblika. Sve do razvitka medicine jedino sredstvo borbe bila je selekcija. U slučaju malarije pravilo preživljavanja najjačih baš i nije vrijedilo.
Koja je zarazna bolest ostavila najdublji trag u čovječanstvu?
Ponekad mnogima poželim da krenu na put pronalaska odgovora na to pitanje koje nije samo medicinsko, već i kulturološko. Razočarali bi se mnogi u tom traženju; u svijetu natjecanja trebalo bi naći pobjednika, a pravog pobjednika nema.
Kuga? Ta grozna bolest stvorila je umjetničke slike, utkala se u retke knjiga sve do maestra Umberta Eca i ostavila masovna groblja diljem Europe. Čak i danas kuga je sinonim svih zaraznih bolesti i izvor gotovo genetskog straha ljudi prema zaraznim bolestima.
Kolera? Daleko mlađa sestra među apokalipsama došla nam je od malenih svjetlećih bakterija Bengalskog zaljeva tek u XIX. stoljeću, ali je bila dovoljno brutalna da pokosi milijune.
HIV? Bolest koja je ostavila enormni sociološki utjecaj, gurnula nas u istraživanje 10% toga što čini nas same, a to su virusi u našem genomu. Negiranje HIV-a ostavilo je doslovce „copy paste“ nasljeđe u SARS-CoV-2, s identičnim rečenicama i konstruktima, samo je malo ljudi toga svjesno. Možda su premladi ili su tada to ignorirali.
Ja bih osobno ipak glasao za neku drugu bolest. Malariju. Kao vrsta začeti smo u Africi i malarija je toliko stara da su njeni redovni pohodi u ljudsku populaciji stariji od prvih pisanih tragova. László Almásy zadivio je svijet otkrićem Spilje plivača, umjetničkog djela starog 10 000 godina čija financijska vrijednost nadilazi Ermitaž i Louvre, ali u bezbrižnom plivanju naših predaka skrivala se opasnost.
Komarci te maleni jednostanični organizmi roda Plasmodium koje oni prenose. Plasmodiumi su neobična i kreativna bića koja žive u dva ciklusa i dva domaćina. Nekoliko vrsta napada čovjeka: P. falciparum koji je i najopasniji te P. vivax, P. ovale, P. malariae i vrlo rijetko P. knowlesi. Komarci Anopheles prenose ubodom na ljude oblik nazvan sporozoit.
Sporozoit ulazi u krvotok tražeći samo jedan organ – jetru. Ulaze u hepatocite, stanice jetre i tamo se nespolno razmnožavaju stvarajući merozoite. Neki Plasmodiumi mogu stvarati i hipnozoite, oblik koji može „spavati“ više mjeseci i godina u stanicama jetre.
Merozoiti napadaju eritrocite, crvene krvne stanice i tamo se i dalje dijele. Iz merozoita nastanu trofozoiti, a iz trofozoita shizonti iz kojih pak nastaju novi merozoiti koji mogu opet napasti druge crvene krvne stanice. U tom procesu koriste hemoglobin kao hranu – zato i „traže“ eritrocite koji ga sadrže.
U normalnim okolnostima, makrofagi u slezeni su zaduženi za recikliranje oštećenih eritrocita. U tom procesu Plasmodiumi bi mogli biti uništeni pa se štite time što natjeraju eritrocite da se zalijepe za krvne žile i tako izbjegnu slezenu. Ovo je i jedan od uzroka mnogih kliničkih oblika i komplikacija malarije.
Jedan mali dio merozoita može se pretvoriti u gametocite, nezrele spolne stanice Plasmodiuma. To je ključan trenutak. Ugrize li komarac čovjeka i usisa li gametocite, započinje dio života u komarcu. Iz gametocita zrele spolne stanice gamete. Muška i ženska gameta se spajaju i nastaje ookineta. Od ookineta nastaju sporozoiti i ulaze u pljuvačne žlijezde komaraca, spremni da zaraze novog domaćina. Nije bitno upamtiti ove podatke, već smisao tog kompliciranja. Takav ciklus omogućava prednosti nespolnog razmnožavanja (kojima se umnožavaju brojni mikroorganizmi) poput brzine i broja, ali omogućuju i izmjenu genetskog materijala spolnim načinom razmnožavanja, što omogućava lakšu prilagodbu na nove okolnosti poput lijekova – problem koji ćemo upoznati.
Prva faza života u jetri može trajati do mjesec dana. Premda može nastati hepatitis, sama bolest za to vrijeme obično ne izaziva simptome. Simptomi nastaju u valovima koji odgovaraju napadima merozoita na crvene krvne stanice. Simptomi malarije i težina bolesti ovise o nizu čimbenika uključujući i vrste. Nema smisla nabrajati sve, nego samo dati primjere.
Plasmodium malariae može uzrokovati groznicu (povišenu tjelesnu temperaturu) svaki četvrti dan. Plasmodium ovale može ju tipično izazvati svaki treći dan. Malarija može napasti i mozak zbog izlaska eritrocita kroz oštećene krvne stanice u njega. Maligna malarija je smrtonosna. I ovdje nema smisla pamtiti pojmove, osim činjenice da je malarija kompleksna bolest i da je hametice ubijala ne samo nas kao vrstu, nego i sve naše pretke primate. U doba prije lijekova što su naši preci mogli napraviti? Genetički se adaptirati.
Zavirimo najprije u jednu od najneobičnijih prilagodbi na koju ne obraćamo pažnju u kontekstu malarije: alergijski tip imunološkog odgovora. Premda ovaj oblik imunološkog odgovora doživljavamo kao „moderan“ problem, on je davno zapisan kao nužda. Neugodni svrbež tjera nas na izbjegavanje područja s komarcima, a do neke mjere, oteklina i lokalna upala pokušavaju ograničiti širenje infekcije s mjesta uboda. Ljutite li se na svrbež nakon uboda, sjetite se da je inicijalna imunološka namjera bila vrlo mudra i ne u potpunosti bez uspjeha. Samo nije idealna.
Spontane mutacije događaju se u svima nama i u slučaju velike biološke koristi, dovest će do nagle ekspanzije takvih mutacija. Malarija je stvorila ogromne populacije ljudi koji nose neke od poznatih genskih bolesti.
Prva bolest je povezana s – bobom. Pitagora je bio prvi kulinarski mrzitelj boba, no vjerojatno s razlogom. Paradoksalno ili ne, otkriće ove genske bolesti zahvaljujemo lijeku protiv malarije primakinu. Liječnici su tijekom drugog svjetskog rata otkrili kako primakin u nekih ljudi izaziva raspad eritrocita. Ta opasna nuspojava bila je češća u ljudi podrijetlom iz Afrike i Mediterana. Biokemičari su shvatili da je uzrok te nuspojave manjak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima. Ovaj enzim u eritrocitima neophodan je za antioksidativnu obranu jer je eritrocit vrlo aktivan u metabolizmu kisika.
Isti je problem i kod Pitagorina nepodnošenja boba – tvari vicin i konvicin iz boba, kao i lijek primakin, izazivaju oksidativni stres u bolesti koju nazivamo favizam (prema Vicia faba – bob). Favizam se evolucijski proširio jer takvi eritrociti, koji nemaju glukoza-6-fosfat dehidrogenazu, budu otporniji na malariju. Favizam je nastao pred najmanje 10.000 godina što se podudara s evolucijskim nastankom vrste Plasmodium falciparum.
Druga grupa su bolesti koje su nastale kao posljedica mutacija na genima za hemoglobin. Najpoznatija je anemija srpastih stanica. U takvih ljudi mutacije na beta-globinu hemoglobina dovode do problema promjene oblika eritrocita (čest je srpasti oblik) koji se zbog toga mogu lakše raspadati, ali i zaustaviti tok kroz male žile. Takav proces može biti izazvan raznim stresorima, primjerice odlaskom na veću nadmorsku visinu ili promjenom temperature.
Usprkos nazivu „anemija“ ta je bolest daleko opasnija od anemije zbog manjka željeza i može ugroziti bilo koji organ uključujući bubrege, srce, mozak, pluća i redovno slezenu, koja je, sjetimo se, glavni „čistač“ starih crvenih krvnih stanica. Bolest može biti fatalna za homozigote – ljudi koji na oba kromosoma nose mutaciju.
No, heterozigoti, ljudi koji nose mutaciju samo na jednom kromosomu, imaju desetak puta manju šansu da obole od malarije. Anemija srpastih stanica nastala je pred najmanje 5000 godina.
Da nije bilo malarije, obje ove bolesti ne bi bile široko rasprostranjene. No selekcijski pritisak stvorio je svoje kroz niz generacija. Koliko je malarija bila grozan problem za generacije naših predaka, govori anemija srpastih stanica koja može biti fatalna za homozigote, a svejedno je bila evolucijski forsirana. Mutacija nije samo jedna, nekoliko ih je neovisno nastajalo kroz povijest i njihove kombinacije i kompleksna genetička slika u Africi govore o evolucijskom očaju čovjekove genetike pod pritiskom jednog lukavog Plasmodiuma.
Ove dvije bolesti nisu jedine. Kod alfa-talasemija mutacije su nastale na genu za alfa globin i štite od težih oblika malarije, no ne i lakših. Mutacije na glikoforinima A, B i C neovisno su evolucijski nastajale i one mutacije, koje dovode do odsustva nekih od tih proteina, štite od uzročnika Plasmodium falciparum. Ove proteine dobro poznaju transfuziolozi. Primjerice, mutacije na glikoforinu C koje transfuziolozi poznaju kao Leach i Yussef daju dobru zaštitu, baš kao i odsustvo glikoforina A ili B na eritrocitima.
Duffy antigen također je poznat iz transfuziologije, q jedna neobična mutacija koja sprječava ekspresiju Duffy gena također se evolucijski proširila zbog povećane otpornosti na malariju. Jugoistočna azijska ovalocistoza nasljedna je bolest poremećaja oblika eritrocita, a evolucijski se proširila kao zaštita od malarije koja napada mozak u Maleziji i Papua Novoj Gvineji.
Dugo vremena čovječanstvo nije imalo druge mogućnosti do obrane mutacijama i selekcijama, a te mutacije nisu bile povoljne. Vrlo često ljudi imaju viziju kako su nas infektivne bolesti genetski odabrale da budemo snažniji i više „fit“. Malarija je bolest koja nam pokazuje kako to uopće ne treba biti istina, većina mutacija forsiranih malarijom kao evolucijskim pritiskom čine nas manje „fit“. U današnje doba često licemjernog zalaganja za prirodnu selekciju malariju treba uključiti kao potpuno drugačiji primjer.
Prema UNICEF-ovim podacima, 2019. godine bilo je 229 milijuna slučajeva malarije. Dokumentirano je 409.000 smrtnih slučajeva od kojih 274.000 djece ispod pet godina – usprkos lijekovima i raznim preventivnim mjerama. Zanimljivo, UNICEF-u 2019. godine nije dostavljen nijedan zahtjev da se obdukcijama dokaže smrt 409.000 ljudi.
U XVII. stoljeću ljudi su prvi puta dobili oružje koje nisu samo vlastita tijela i mutacije koje bolje da nisu ni nastale. Prva oružja bila su kemijska i usprkos slabostima, sve do nedavno bila su jedina rješenja. Upoznat ćemo ih u sljedećoj priči.
Foto: Wikimedia
Reference:
Mabey, D., Gill, G., Parry, E., Weber, M., & Whitty, C. (Eds.). (2013). Principles of Medicine in Africa (4th ed.). Cambridge: Cambridge University Press.
Am J Hum Genet. 2005 Aug; 77(2): 171–192.
5/5