Miokarditis i mRNA cjepiva

Miokarditis mogu izazvati različiti infektivni, neinfektivni faktori npr. otrovne tvari, lijekovi ili može biti imunološke/autoimune naravi.

 

U Sjevernoj Americi i razvijenim zemljama prvenstveno ima virusno podrijetlo. U Srednjoj i Južnoj Americi Trypanosoma cruzi (Chagasova bolest) čest je uzrok. Difterija često uzrokuje miokarditis u zemljama bez široko rasprostranjene imunizacije.

Iako su enterovirusi klasično identificirani kao glavni virusni uzročnik, nove tehnike za izdvajanje virusnog genoma iz miokarda tehnikama PCR kod djece i odraslih otkrile su ranije neprepoznate viruse poput adenovirusa, parvovirusa B19, humanog herpesvirusa 6, hepatitisa C, Epstein-Barr virusa i citomegalovirusa.

 

Jedan oblik dilatirane kardiomiopatije koja se danas rijetko viđa, povezana je s virusom zaušnjaka, a njegova smanjena prevalencija pripisuje se imunizaciji.

 

Virusi iz porodice Coronaviridae, uključujući MERS-CoV, SARS-CoV i SARS-CoV-2, koji imaju tropizam za ACE2 i osim što mogu potencijalno izazvati izravnu ozljedu srca, također se sugerira da pokreću miokarditis na sličan način virusima gripe A i B, putem kardiotoksičnosti posredovane citokinima ili pokretanjem autoimunog odgovora na komponente srca.

 

1. Fulminantni miokarditis (17%) – ima izražen akutni početak i može rezultirati potpunim, spontanim rješavanjem ili brzim pogoršanjem i smrću

2. Akutni (ne-fulminantni) miokarditis (65%) može imati klinički suptilniji početak, s umjerenim kardiovaskularnim slabljenjem, a najčešći ishod je oporavak. Obično se javlja nakon infekcije gornjih dišnih putova ili gastrointestinalnog trakta.

3. Kronični aktivni miokarditis (11%) predstavlja se slično akutnom miokarditisu. Međutim, kronični miokarditis obično napreduje do samo blage ili umjerene srčane disfunkcije.

 

U djece je miokarditis najčešće posljedica virusne infekcije, a najčešće je akutan ili iznenadan, a ne kronični koji se češće viđa kod odraslih.

 

Sumnju na miokarditis kod djece često pobuđuju drukčiji simptomi nego kod odraslih.

 

Simptomi mogu uključivati tahikardiju u mirovanju, ali drugi srčani znakovi poput bljedoće, hipotenzije, edema i hepatomegalije javljaju se, ali u manjem broju slučajeva. Bolovi u prsima rijetko se prijavljuju kod mlađe djece, iako je to češća karakteristika kod adolescenata (iako perikarditis djeci uzrokuje bolove u prsima i može se istodobno pojaviti s miokarditisom kao mioperikarditis). Vrućica može biti prisutna, ali ne mora.

 

Postoji nekoliko pedijatrijskih studija koje su ispitivale najčešće znakove i simptome djece s miokarditisom. Kod djece, respiratorni simptomi česti dominiraju. Često su se opažali kratkoća daha, otežano disanje ili abnormalni testovi respiratorne funkcije.

 

Djeca su često dobila početnu dijagnozu astme ili upale pluća. Česti su i gastrointestinalni simptomi – povraćanje, anoreksija, bolovi u trbuhu.

 

Zbog raznolike prezentacije miokarditisa, mogućnost pogrešne dijagnoze je velika. Najčešće se miokarditis pogrešno dijagnosticira kao infekcija respiratornog trakta, sepsa i epi napada. Miokarditis se također može pojaviti asimptomatski i slučajno se primijetiti.

 

Srčani biljezi, poput troponina, mogu biti povišeni. Veće razine troponina vjerojatno koreliraju s većim oštećenjem miokarda, jer to ukazuje na mionekrozu, ali negativne vrijednosti ne isključuju dijagnozu, a mogu se povisiti iz drugih razloga npr. akutni infarkt miokarda i akutna plućna embolija.

Povišeni CK-MB i BNP često su povišeni u miokarditisu i mogu pružiti uvid u prognozu. Ostali testovi uključuju kompletnu krvnu sliku (CBC), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR) i c-reaktivni protein (CRP). Broj leukocita, ESR i CRP mogu biti povišeni, ali ni na koji način nisu dijagnostički.

 

EKG je gotovo uvijek abnormalan u djece s miokarditisom, ali normalan EKG ne isključuje mogućnost bolesti. EKG abnormalnosti su široko varijabilne i ne postoji nijedna specifična abnormalnost koja se javlja s dovoljno učestalosti da bude specifični marker.

 

Definitivna dijagnoza miokarditisa može se postaviti samo endomiokardijalnom biopsijom (EMB).

EMB je visoko invazivan postupak i u osnovi se radi samo ako je slučaj miokarditisa vrlo težak.

 

EMB je vrlo specifičan test, ali je slabe osjetljivosti, vrlo je lako “promašiti” i dobiti zdravo tkivo srca koje ne pokazuje dokaze miokarditisa, čak i ako je prisutan.

 

Teške komplikacije (perforacija, tamponada) javljaju se u 0,1 do 0,5% postupaka, ukupna stopa komplikacija je 6%.

 

Postoji također značajna rasprava o dijagnostičkim kriterijima za analizu uzoraka tkiva miokarda. Korisnost Dallasovih kriterija ograničena je, čak se i stručni tumači nalaza ne slažu u tumačenju histopatološkog materijala koji je podvrgnut rutinskom bojanju.

 

Ostale dobre opcije za dijagnosticiranje miokarditisa su slikovne metode, bilo ehokardiografija ili MRI srca (CMR). Ehokardiografija ima tendenciju da bude pristupačnija iako ne postoje određene ehokardiografske značajke koje mogu dijagnosticirati miokarditis.

 

CMR je možda manje dostupan, ali se obično smatra osjetljivijim, a dijagnoza se postavlja prema modificiranim kriterijima Lake Louisea. Ipak, osjetljivost CMR-a je promjenljiva i ovisi o vremenskoj točki (postoji opći konsenzus da to treba učiniti u roku od 2 tjedna od simptoma) i protokola skeniranja.

 

Incidencija virusnih miokarditisa se obično procjenjuje između 10 i 20 slučajeva na 100 000 osoba. Prema nekim procjenama, 1% do 5% akutnih virusnih infekcija može zahvaćati miokard.

 

Stopa od svih uzroka vjerojatno je približno 22 na 100 000 godišnje. Ipak, opet, miokarditis može biti asimptomatski te je naizgled je nemoguće znati koliko se često to događa jer pacijenti koji su bez simptoma obično ne traže pomoć, te su sve navedene stope podcijenjene

Preko polovice svih slučajeva miokarditisa javlja se u osoba mlađih od 40 godina. Osobe svih dobnih skupina mogu biti pogođene, ali većina slučajeva javlja se u novorođenčadi i tinejdžera.

 

Miokarditis u djece ima godišnju učestalosti od 1 do 3 na 100 000 djece.

Miokarditisi imaju češću pojavnost kod muških (oko 3,5: 1 u koristi muških).

 

Čini se da spolni hormoni poput testosterona i estrogena mogu izravno utjecati na srčanu upalu što rezultira većim upalama i ožiljcima (ili fibrozom) kod muškaraca, a manje kod žena. Međutim, žene mogu biti osjetljivije na određene vrste miokarditisa, poput autoimunog miokarditisa uzrokovanog taloženjem imunokompleksnog kompleksa u srcu, koje estrogen može promovirati.

 

Iako je miokarditis čest uzrok iznenadne srčane smrti kod mladih, stanje je većinom blago i samoograničavajuće, posebno kada se terapija odmah započne te mnogi imaju potpuni oporavak, bez dugotrajnog oštećenja srca. Nekomplicirani miokarditis nema povezanu srčanu smrtnost i ne zahtijeva transplantaciju.

 

Stopa preživljavanja kod pedijatrijskih bolesnika s miokarditisom može biti preko 90%. Među djecom, 4-7% slučajeva akutnog miokarditisa je fatalno, a 4-9% zahtijeva transplantaciju.

 

U rjeđim slučajevima mogu se pojaviti fulminantni tečajevi, a u manjem broju slučajeva neki pacijenti razviju kronični miokarditis (u tijeku ili prolaze), a predložena je povezanost miokarditisa i razvoja dilatirane kardiomiopatije. To je stanje kada se srce poveća i ima smanjenu funkciju. Oni koji razviju tu kardiomiopatiju mogu zahtijevati transplantaciju srca.

 

Izraelsko Ministarstvo zdravlja objavilo je podatke o slučajevima miokarditisa između prosinca 2020. i svibnja 2021. Utvrdili su da je u toj zemlji bilo 275 slučajeva miokarditisa u tom vremenskom razdoblju. Ali, samo 148 od ovih slučajeva dogodilo se u vrijeme cijepljenja, a većina se dogodila nakon druge doze. Hospitalizacije su uglavnom bile kratke, kraće od četiri dana, a 95 posto slučajeva smatralo se blagima.

 

CDC je izvijestio o 323 slučaja. Srednja dob 323 pacijenta koji su zadovoljili definicije slučaja bila je 19 godina (raspon = 12-29 godina); 291 je bio muških, a 32 ženskih. Medijan intervala od cijepljenja do pojave simptoma bio je 2 dana (raspon = 0-40 dana); 92% pacijenata iskusilo je pojavu simptoma u roku od 7 dana od cijepljenja. Od 323 osobe koje ispunjavaju definicije slučaja CDC-a, 309 (96%) je hospitalizirano.

 

Iako je istina da se većina slučajeva miokarditisa nakon cjepiva hospitalizira, to obično nije zato što su pacijenti toliko bolesni da im je potrebna hospitalizacija ili primanje na JIL, već zato što im je potrebno praćenje rada srca.

 

Što je najvažnije, prema dr. Katherine Poehling, pedijatarici u Savjetodavnom odboru CDC-a za imunizaciju (ACIP), do sada nisu zabilježeni smrtni slučajevi ili teži ishodi miokarditisa. 

Dakle, ovo nisu klasični slučajevi npr. fulminantnog ili viralnog miokarditisa ili slučajeva koji završavaju iznenadnom srčanom smrti.

 

Također, iako je prepostavljeno da je stopa miokarditisa nakon cjepiva viša od očekivane, stopu u općoj populaciji teško je odrediti zbog već navedenih uzroka i pitanje je koliki je zapravo povećanje slučajeva u odnosu na opću poplaciju.

 

Pasivne prijave slučajeva u američki VAERS su podložne pristranosti te mogu dovesti do lažno visokih signala, posebno jer je sada velika vjerojatnost da će roditelji češće dijete voditi liječniku ako razvije simptome nakon cjepiva, a liječnik će češće napraviti EKG i troponine koji će biti povišeni i dati dijagnozu miokarditisa, iako su markeri nespecifični te i sama viralna bolest npr. gripa može dovesti do takvih abnormalnosti, a mnogi virusi sada se javljaju van sezone radi lockdowna.

 

Genetički faktori također igraju ulogu te je moguće da stanje može biti potaknuto (u smisli da se ranije ispolji), a ne uzrokovano cjepivom. Znamo da miokarditis može progredirati asimptomatski i onda se ispoljiti kao npr. dilatirana kardiomiopatija (DKM). Trenutno je genetsko podrijetlo prepoznato u do 50% bolesnika s DKM-om. U ovom kontekstu, miokarditis, s mogućim razvojem prema DKM-u, čini područje najsloženijih interakcija između genetsko-imuno-okolišnih uzroka.

 

Iako je rizik komplikacija COVID-a kod djece manji nego kod odraslih, i dalje nije zanemariv. MIS-C je težak pedijatrijski sindrom koji se procjenjuje da se javlja u oko 1 na 3000 infekcija SARS-CoV-2.

 

Jedan pregled literature identificirao je 783 slučaja MIS-C između ožujka i lipnja 2020 sa srednjom dobom od 8,6 godina. Težina bolesti bila je visoka s 68% slučajeva koji su zahtijevali prijam na intenzivnu njegu; 63% zahtijevalo je inotropnu potporu, a 28% slučajeva trebalo je neki oblik respiratorne potpore.

 

Također se procjenjuje da se među bolesnicima s MIS-C (uz bezbroj drugih problema) učestalost miokarditisa može kretati od 75,3% do 41,4%, što daje raspon od oko 1 na 7000 do 1 na 4000 SARS-CoV-2 infekcija koje daju miokarditis među djecom.

 

Sustavni pregled literaure koji je uključio 953 slučaja MIS (-C) pokazao je da kardiovaskularne manifestacije, uključujući ozbiljno zatajenje cirkulacije i zahvaćenost miokarda koje zahtijevaju intenzivnu njegu, znatno opterećuju prognozu MIS (-C) i dominantno su bile prisutne kod svih preminulih pacijenata.

 

Drugi pregled literature navodi : ‘djeca s MIS-C imala su ozbiljan upalni odgovor, koji je zahvatio više organa, a kardiovaskularni sustav bio je primarna meta.’

 

Da bismo rizik i benefite stavili u perspektivu, ako cijepimo 1 milijun 12-17-godišnjaka, mogli bismo vidjeti 30-40 BLAGIH slučajeva miokarditisa. U ovih 1 milijun, cijepljenjem IZBJEGAVAMO: 8.000 slučajeva COVID-19, 200 hospitalizacija, 50 boravka u JIL i 1 smrt. Prednosti su daleko veće od rizika.

 

Na kraju , već je pokazano da su škole primarni izvor žarišta povezanih s delta varijantom jer sada rizik od COVID-a prelazi na djecu kao necijepljene, a starija djeca jednako efikasno prenose virus kao I odrasli. Preliminarni podatci ukazuju na veću smrtnost delta varijante, ali I također daleko veću količinu virusa I kraću inkubaciju time puno veću šansu za uspješnu infekciju

 

1. Miokarditis je rijedak ishod, i benefiti nadilaze rizike u svakoj dobnoj i spolnoj skupini

2. U većini slučajeva brzo se rješava, premda ćemo trebati kontinuirano praćenje pacijenata kako bismo saznali više.

3. Imunološko profiliranje nekih pacijenata pokazuje povišenje NK stanica koje imaju zaštitnu ulogu

4. COVID-19 je mnogo rizičniji čak i ako uzmete u obzir samo rizike od miokarditisa

5. Aktivno se radi na boljem razumijevanju ovog rizika i načinu njegovog ublažavanja.

 

Autor: Antonio Periš, mag. MLD