Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio I – stara povijest
Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio I – stara povijest
Zašto postoje kliničke studije/istraživanja? Mnogim medicinskim djelatnicima ovo pitanje može biti izlišno; jer je potrebno, glasit će odgovor. No, zašto? Koji je doista njihov smisao? Priča o kliničkim studijama prečesto se ograničava na pojmove „faze 1, 2, 3 i 4“ i nekog statističkog broja ljudi, a ljudi nisu samo brojevi. Pričati samo o fazama kliničkih studija s edukativnog aspekta lišava ljude daleko ljepših, suptilnijih detalja od pukog broja učesnika u pojedinim fazama. Na žalost, mene su tako učili. Priču ćemo započeti daleko prije no su postojale bolnice i kapsule.
U spiljama Francuske, Španjolske, Izraela i Italije nađeni su jedni od naših očeva i majki čiji genetski materijal još uvijek pluta u našim stanicama – neandertalci. Ostavili su nam svoje kosti i fragmente kulture da nas fasciniraju u svim aspektima, ali ja bih se fokusirao na ono što je nađeno uz njih. To su ostaci hrane, biljnog materijala i peludi oko njih, ali i među njihovim zubima, pa i kemijskim tragovima biljaka u njihovoj kosi i zubima. Neandertalci nisu prvi stvorili farmakologiju; bonobo majmuni zasigurno koriste nekoliko lijekova isključivo u svrhu liječenja, a ne prehrane. No, uz neandertalce našli smo najmanje 40 vrsta biljaka koje su mogli koristiti kao začin, ali vrlo vjerojatno kao lijek. Sama ideja da se kemijske tvari drugih vrsta koriste za zdravstvene svrhe nema jasan početak, ali stvoriti cijeli repertoar lijekova, to je mogla samo intelektualno razvijena vrsta. U tome im je pomogla biologija. Neandertalci su imali potpuno funkcionalne receptore za gorko (TAS2R), kao i mi. Receptore smo razvili da se zaštitimo, jer su mnoge otrovne tvari u prirodi gorke. No, neke od njih nisu nužno otrovne, već potencijalno ljekovite, ili oboje. Govor i apstraktno razmišljanje bili su presudni u transgeneracijskom prenošenju znanja, te iste riječi koje čitate i sada. Netko je trebao prenijeti svoje životno iskustvo, čuj, od ove biljke bolje dišeš, ali od ove biljke možeš umrijeti. Igra gena, igra intelekta, dva stupa današnje farmakologije. Među biljkama spilja neandertalaca nalazile su se vrste koje sadrže alkaloide i tvari koje su ljekovite koliko i opasne, kao što su efedrin kojeg poznajete iz kapi za nos ili alkaloide velebilja ili bunika. Katkad i znanstvenici imaju krivu viziju, ograničenu vlastitim vremenom i zamkama uma, zašto su koristili takve otrovne biljke; pa će reći da su se drogirali. No u stvarnosti, efedrin je mogao koristiti neimenovanoj neandertalki da joj se odčepi nos tijekom infekcije; a pare velebilja ili bunike da lakše diše. Igra nije bila bez rizika, uzmi malo veću dozu i možeš umrijeti. Kako je ta empirija, iskustvo nastajalo, možemo samo nagađati. Empirija se prenosila i vjerojatno ponovo nastajala. Cijele zajednice su mogle nestati zajedno sa znanjem, pa bi se znanje ponovo otkrilo, pa prenosilo, opet nestajalo i opet prenosilo. Nema tu mjesta idealiziranju prošlosti, to je prije svega bio težak život, toliko različit od slika koje stvaraju urbani romantičari koji s novim iPhoneovima, noseći industrijske cipele iz Vijetnama objavljuju na Facebooku kako su pobjegli, eto, zauvijek u šumu.
Empiriji predaka moramo biti beskrajno zahvalni i ne umanjivati važnost prvih koraka. No, postoji razlika između empirije i kliničkih studija današnjeg tipa. Prenošenje znanja može postati legenda i među točne i korisne činjenice mogu se provući one netočne ili neadekvatne, to je u prirodi ljudskog jezika i prenošenja informacija. Ključni korak u razvoju svijesti bilo je mogućnost da istražimo ideju ili hipotezu i onda se predomislimo, promijenimo mišljenje. Povjesničari medicine citiraju knjigu koju ne bismo očekivali u kliničkim studijama, a to je biblijski Stari zavjet. U knjizi o Danijelu spominje se prva ideja kliničke studije, zanimljivo, prehrane. Kralj Nabukodonozor je došao na šašavu ideju koji bi na Balkanu bila popularna, a to je da njegovi ljudi jedu samo meso i piju vino. Neki se Židovi na to pobuniše i nakon razgovora s eunusima odlučiše podijeliti ljude na dvije skupine kroz deset dana. Jedni će jesti meso i piti vino, a drugi će eto uz to i nekakve povrtne gadarije (opaska: gadarija kao pojam se ne spominje, radilo se o mahunarkama). Nakon deset dana oni koji su jeli i mahunarke bili su u daleko boljoj fizičkoj kondiciji i bolje su izgledali. Nakon tog ispitivanja, predomislili su se i na užas Balkana zaključili da ideja da se ljudi hrane samo mesom i vinom i nije zdravstveno opravdana.
Gotovo je sigurno da je ovakvih ispitivanja bilo i više, samo nisu imala sreću biti zapisana. Prvi korak je napravljen – dvije skupine, promatramo neki objektivan parametar, odlučujemo što je bolje i/ili mijenjamo prethodno mišljenje ako rezultati istraživanja opovrgnu našu prethodnu ideju. Konceptualno, to je bio vrlo važan korak. Isti takvu ideju nalazimo zapisano u kineskoj knjizi kraja X. i početka XI. stoljeća, Ben Cao Tu Jing. Jednom čovjeku su davali ginseng, a drugom ništa. Konceptualno, bio je to prvi placebo, no pravi placebo nastat će kasnije. Potom su ih pustili da trče oko dva kilometra, a bez daha je ostao onaj koji nije uzimao ginseng. Ipak, bilo je to statistički lošije od knjige od Daniela u kojoj je barem korištena skupina više ljudi, a ne samo po jednog čovjeka u skupini.
Asklepijad Bitinijski (124-40 p.n.e.) jedan je od mojih omiljenih ljudi iz povijesti medicine i filozofije. Nije to samo zbog odbacivanja olakog Hipokratovog koncepta četiri elemenata i četiri ljudske tekućine u objašnjenju ljudske biologije i svih bolesti. Smatrao je da se treba spustiti na nivo molekula i atoma koje je konceptualno smislio; kasnije je njegova ideja odbačena i skoro zaboravljena sve do modernog doba znanosti. Asklepijadu smo zahvalni na odbacivanju koncepta benevolentne biologije, ideji kako se priroda brine o svima i kako je više-manje sve savršeno. Ovo je za neke ljude bolna tema i danas na koju reagiraju čak i ljutnjom. Primjerice, pogreške poput mutacija omogućuju adaptaciju i život na Zemlji, ali te iste promjene mogu uzrokovati bolesti. Asklepijad je to prebacio u konkretan pojam kroničnih bolesti. Nije bitan spektakularan, brzi uspjeh, već se medicina testira u kroničnim bolestima. Ako u njima ne interveniramo, stanje će postati lošije. Asklepijad je time otvorio vrata pojmu kako neke kliničke studije mogu trajati dugo da bismo vidjeli objektivan učinak kod kroničnih bolesti. Asklepijad nas je isto tako pozvao da je potrebno iskustvo i razum. Premda nije stvorio koncept kliničke studije, time je otvorio područje da je potrebno ne samo ispitivati, već i interpretirati – za što će kasnije poslužiti statistika. Usput, borio se za jednako pravo žena da budu liječene, nešto što danas podrazumijevamo. Očito tada i nije bilo, pa i puno kasnije.
Moj drugi omiljeni čovjek povijesti medicine nosi poveće ime: Abu Ali al-Husayn ibn Abd Allah ibn Sina (980 – 1037). Nadam se da ne mislite da pamtim cijelo ime, pamtim samo Ibn Sina, a Europljani ga poznaju kao Avicenna. Ibn Sina je velikan medicine, no u kontekstu kliničkih ispitivanja ostavio nam je u nasljeđe pravila koja su i danas jednako aktualna. Prvo, govori o kvaliteti lijeka; lijek mora biti čist, a ako se zagrije to može utjecati na njega. Danas to zovemo stabilitet i kvaliteta lijeka. Lijek se mora ispitati u jednoj bolesti; ako se ispituje u različitim bolestima ili u osobi koja boluje od više njih, to može onemogućiti procjenu njegove efikasnosti. Nadalje, snaga lijeka (kasnije ćemo to prozvati i dozom i mehanizmom djelovanja) mora biti adekvatan bolestima. Ne možemo kamilicom liječiti bakterijsku upalu pluća. Za neke lijekove potrebno je vrijeme da uočimo djelovanje, nećemo studiju prekinuti prerano. Ibn Sina govori o problemu kojeg danas nazivamo anegdotalni dokaz, što znači da lijek mora biti efikasan ne samo u jednom čovjeku već više njih. Time je stvorio samo temelje razloga kliničkih studija. Ibn Sina nam je ostavio još jedno pravilo. Ne možeš suditi o djelovanju lijeka za čovjeka, ako ispitaš lijek na lavu (ili drugoj životinji). Ova je tema savršeno aktualna i danas i čini mi se da bi i nakon tisuću godina Ibn Sina još uvijek mogao podučiti studente i studentice medicinskih struka.
Još je jedan sociološki uvjet trebao biti riješen u kliničkim studijama. Suradnja. Schola Medica Salernitana, jedna od najstarijih medicinskih fakulteta. Prema legendi, osnovali su je Grk Pontus, Arap Abdela, Židov Helinus i Talijan (Europljanin) Salernus. Priča je čista legenda, ali u legendi ima stremljenja prema jedinstvu i suradnji bez kojeg nema napretka.
Zahvalan sam što ste strpljivi u čitanju. U sljedećem dijelu uronit ćemo u recentniju povijest, ali još uvijek se prisjetiti arapske medicine zlatnog doba Islama.
Za čitati više:
Updating Neanderthals 1st Edition – June 28, 2022
Scientifica (Cairo). 2016:2016:8927654.
In Vivo. 2009 Jul-Aug;23(4):507-14.
J R Soc Med. 2009 Feb 1; 102(2): 78–80.
Perspect Clin Res. 2010 Jan-Mar; 1(1): 6–10.
Ann Saudi Med. 2007 Mar-Apr; 27(2): 134–135.
5/5