Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio II – povijest do James Linda

Priču o kliničkim studijama prvo sam zamislio kao priču više nastavaka u kojoj će tek prvi biti povijest. Pišući danas shvatio sam da sam napisao dvije objave u jednoj i morao razlomiti tekst radi suvisle duljine, a još nisam došao do XX. stoljeća. Naprosto je puno toga, pa mi ne zamjerite, ljubav prema povijesti dođe s godinama, moram si to priznati.

Krenimo najprije dublje u povijest u kraj IX. i početak X. stoljeća. Kada je Abu Bakr Muhammad ibn Zakariya’ al-Razi, skraćenog imena al-Razi ili Abu Bakr al-Razi ili latiniziranog Rhases ili Rhasis napisao knjigu Sumnja u Galena, to je bila jednaka bomba kao da sada netko napiše da je fizika Stephena Hawkinga ili Alberta Einsteina potpuno pogrešna.

Galen je bio neprikosnoveni autoritet helenističke i arapske medicine. Al-Razi je marljivo vodio zapise o pacijentima, danas su elektronski kartoni pacijenata. To je omogućilo društvo. Veliki vezir Ali ibn Isa ibn al-Jarrah otvorio je bolnice svim slojevima društva, što uključuje i ljude drugih vjera i nacija. Podsjetimo se toga u doba privatizacije zdravstva i koliko napredujmo od predaka pred 1000 godina. Vezir je donio statističko obilje pa ga je al-Razi iskoristio. Pomno je svrstavao ljude u grupe pacijenata, pratio koje vrste liječenja pomažu, a koje ne. Bez ikakvih emocija vidio je koji od Galenovih načina liječe, a koji ne. Uveo je pojam statističke snage i naprosto brojao pacijente kojima je pomogao, a kojima nije.

Al-Razi je jedan od očeva kliničkih studija, a kao obavezu uveo je nešto jednako bitno – pretkliničko ispitivanje, uvevši ispitivanje na životinjama kako bi se prije ljudi provjerilo jesu li potencijalno otrovni. Kakav god da stav imate prema ovom, to je bio više nego važan etički korak u čuvanju ljudskih života. Europa je tada bila tamo gdje je bila, daleko od sustavnosti al-Razijevog pristupa medicini da se blago izrazim. O al-Raziju moglo bi se pričati puno, jako puno; pa sugeriram da pročitate reference ispod teksta.

Ambroise Paré bio je vrhunski francuski kirurg i vojni liječnik. Sjetimo se da je to bilo doba prije antibiotika i rane su mogle lako završiti teškom infekcijom i smrću. Postojala je praksa da se rane zalijevaju vrućim uljem i premda još tada nije bila rođena mikrobiologija, bio je to pokušaj da se rane dezinficiraju. Svejedno, postupak je bio prilično okrutan. Godine 1537. nakon bitke ostao je bez ulja. U očaju je odlučio imprivizirati. Imao je jaja, ulje ruže (ne piše koje) i terpentin iz borova. Jednom dijelu ozlijeđenih vojnika ranu je posipao vrućim uljem (koliko ga je imao), a drugom dijelu je nanio pastu pastu na ranu. Na svoje čuđenje ujutro su u gorem stanju bili oni kojima je lijevao ulje preko rana. Ambroise Paré je odlučio promijeniti način obrade rana i otvorio je cijelo novo poglavlje obrade i dezinfekcije rane. Premda se ovakav pristup još primijenio u knjizi o Danijelu – dvije skupine, odlučujemo što je bolje – Ambroise je ostavio dublji trag, jer je to opisao u stručnoj knjizi. No, trebat ćemo čekati XVIII. stoljeće koje je stvorilo prava klinička ispitivanja.

Jesu li vas učili kako je slavni brodski liječnik James Lind otkrio vitamin C? Ili su vas učili kako je prvi koristio agrume (naranče i limune) u borbi protiv skorbuta, teškog manjka vitamina C među mornarima? Žao mi je, to su laži. James Lind je proveo svoju studiju naranči i limuna 1747. godine, a svježe grančice četinjača u liječenju skorbuta dali su Indijanci Sjeverne Amerike francuskom istraživaču Jacquesu Cartieru 1536. godine.

Mlade listove četinjača u liječenju skorbuta koristio je švedski liječnik Urban Hjärne za vojsku kralja, stavivši ih u pivo. Balduinus Ronsseus (1564.) i Sir Richard Hawkins s broda „Daintie“ (1593.) nedvojbeno su opisali naranče i limune kao lijek protiv skorbuta. Gigantska tvrtka Vereenigde Oostindische Compagnie (Nizozemska istočnoindijska kompanija) još je 1652. godine imala ogromne plantaže limuna i naranči, a na brodovima se sadilo povrće poput Cochlearia officinalis koju su nazvali „antiscorbutica“.

Postojao je problem što to jednostavno nije bilo sustavno prihvaćeno čak niti nakon Jamesa Linda. Francuski povjesničari su zapisali kako je Napoleon izgubio mornaričke bitke i zbog skorbuta. Nedostajalo nam je i znanja o nutrijentima i kemiji. Do vremena Jamesa Linda vjerovalo se da bilo koja kiselina liječi skorbut. Grandioznost Jamesa Linda nije u vitaminu C, već u pristupu kliničkoj studiji. Kako sam kaže, odabrao je 12 mornara i prvi važan korak je to što je definirao svima istu bolest, skorbut, pazeći da se ne radi o drugim bolestima. Ima u tom pristupu osobne mudrosti kao i mudrosti Avicenne (ibnSina). To je bio preduvjet sljedeće koraka. On ih je svrstao u skupine po dvoje mornara od koji su svaki dobivali:

1. 1,2 litre jabukovače (hard apple cider, alkoholno piće spravljeno od jabuka)
2. 25 kapi sumporne kiseline razrijeđene u vodi, tri puta dnevno
3. 18 ml octa tri puta dnevno
4. 3 decilitra morske vode
5. 2 naranče i limun kroz šest dana
6. 4 mililitra medicinske paste spravljene od goruščice, češnjaka, korijena hrena, Peru balzama i smole mire u ječmenom soku zakiseljenom tamarindom i s dodatkom kalij hidrogen-tartarata (sol vinske kiseline)

Podjela po skupinama nije bilo kao što danas randomiziramo (raspoređujemo; pojam će biti objašnjen) pazeći da svaka skupina ima podjednake sudionike. Kako je najmanje očekivao da će morska voda pomoći, najtežim pacijentima dao je morsku vodi.

Ostavio nam je stoga i etičke dvojbe i probleme randomizacije – ne možeš odabrati samo manje bolesne pacijente za ispitivanje svojeg lijeka, to naprosto nije etično; premda možeš naravno striktno ispitati lijek samo u određenoj skupini pacijenata. Ipak, bilo je to potpuno razumljivo sa stanovišta ograničenih resursa. Mogao je biti u pravu znajući da je toliko uznapredovala bolest da i dobar lijek više ne može pomoći. Priča ide dalje kako ste učili, najbolje su prošli oni koji su jeli naranče i limune. Bilo je to bitno, jer je jasno dokazao da nije bilo koja kiselina djelotvorna (tamarind u skupini 6, sumporna kiselina u skupini 2), već samo kiselina agruma, do tada još nepoznate strukture. Davanje sumporne kiseline sirotim mornarima bilo je uobičajeno i otpor Lidnovom pristupu proizlazi upravo iz toga.

James Lind još nije mogao zamisliti neku točnu tvar ili spoj, knjigu je objavio tek par godina kasnije 1753. godine i u njoj dao fantastična objašnjenja djelovanja, poput toga da limuni i naranče stvaraju emulziju s toksinima, koje onda izlučuju ljudi kroz kožu. Zaista nije otkrio vitamin C, pa čak niti stvorio hipotezu jedne tvari ili manjka nutrijenta. No, ne trebamo čudno gledati na takvo mišljenje, bilo je to vrijeme kakvo je bilo. Jednog dana će 25. stoljeće gledati na nas s čuđenjem, koliko i divljenjem na nekim bitnim ostvarenjima. Jamesu smo zahvalni za organiziranje malene, ali kvalitetne studije i vrlo binarnom ishodu – jedna skupina je baš iskakala. Na žalost, nisu sve bolesti jednostavne poput skorbuta. Za ideju da trebamo tragati za nekom tvari u hrani kao ključu rješenja skorbuta, trebali smo škotsku epidemiju skorbuta 1847. godine i Sir Roberta Christisona, ali to je već neka druga priča.

U sljedećem dijelu upoznat ćemo kako je nastala prava kontrolirana studija i kako je nastao neobičan prvi „blinding“ odnosno prototip slijepe studije.

Za detaljnije učenje:

Perspect Clin Res. 2010 Jan-Mar; 1(1): 6–10.
J R Soc Med. 2013 Sep; 106(9): 370–372.
Acta Med Hist Adriat. 2017 Dec;15(2):261-270.
Urol Oncol. 2005 Sep-Oct;23(5):346-51.
Revue d’Histoire de la Pharmacie, 1996: p. 339-346.
The Lancet, 2003. 361(9367): p. 1480.
Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 259-64.