Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio IV – rođenje modernih kliničkih studija

Otkriće penicilina bio je ogroman korak u povijesti medicine, no ne svojim terapijskim konceptom. Ideja kako treba naći tvar koja je otrovna za patogenu bakteriju, a što sigurnija za čovjeka stvorena je već kod Salvarsana za liječenje sifilisa i antibiotika iz klase sulfonamida. Penicilin je otvorio poglavlje prirodnih antibiotika nastalih kroz milijune godina u vječnom ratu između mikroorganizama. Posegnuli smo za njima kao u bunar i izvukli lijekove. Četrdesetih godina XX. stoljeća krenula je utrka i odjednom su plijesni koje kvare hranu ušli u žižu znanstvene javnosti. Australska biokemičarka Nancy Atkinson izolirala je spoj patulin iz plijesni Penicillium patulinum 1943. godine. Uskoro se pročuo glas kako je patulin djelotvoran lijek protiv prehlade. Ta se činjenica temeljila na osobnim iskustvima koje danas zovemo anegdotalni dokazi. Anegdotalnim dokazima, odnosno povremenim, individualnim iskustvima danas se pogrešno daje negativni prizvuk. I kinin je nekoć bio anegdotalni dokaz. Šezdesetih godina XIX. stoljeća to je i potvrđeno u velikoj studiji s preko 3600 učesnika u studiji u kojoj se dokazala superiornost kinina u odnosu na druge spojeve biljke kininovca.

The Medical Research Council (MRC) Ujedinjenog Kraljevstva započeo je kliničku studiju patulina u jeku drugog svjetskog rata, 1943. godine. Sama bolest je bila izazov. Prehlada je bolest koja spontano prolazi pa se prate intenziteti simptoma i dužina trajanja bolesti. Očekivanja mogu smanjiti objektivnost u procjeni tih parametara. Stoga su odlučili su da je zbog objektivnosti potrebno uskratiti informaciju koristi li se placebo ili patulin ne samo pacijentima, već liječnicima i medicinskim sestrama. Na taj način dobili su daleko objektivniju informaciju. Uzorci placeba i patulina bili su kodirani, a stručnjaci MRC-a su kodirali uzorke sa slovima Q, R, S i T. Na taj način su spriječili čak i moguće dogovaranje između liječnika. Logistika studije nije bila jednostavna, jer su željezničke stanice u to vrijeme imale lažno izmijenjena imena zbog moguće invazije Nijemaca, a sama studija odvijala se u više mjesta. Rezultati su bili vrlo jasni. Patulin nije liječio prehladu i danas ga znamo kao štetan spoj. Studija patulina, premda naizgled neuspješna, bila je veliki uspjeh. Uvela je pojam dvostruko slijepih protokola koji će ostati vrijedni i dan danas.

No, studija patulina imala je svojih slabosti koje su statističari vrlo skoro postali svjesni. Naime, protokol odluke tko dobiva placebo, a tko lijek, bio je alternirajući, izmjenjujući. To nisi svoje rizike. Godine 1934. u Lancetu je objavljena velika studija djelotvornosti imunološkog seruma u liječenju upale pluća izazvane bakterijom Streptococcus pneumoniae. U studiji su pacijenti razvrstani u one koji nisu bili liječeni i oni koji jesu, te su uspoređivani brojevi smrtnih slučajeva. Statističar Austin Bradford Hill uočio je veliki problem. Naime, postojala je velika razlika između broja učesnika u skupinama i nejednak postotak po dobnim skupinama. Koliko mogu biti onda valjani zaključci? Stoga je Bradford Hill odlučio dizajnirati drugačiju studiju. Dobio je priliku 1946. godine kada je MRC došao u posjed manje količine novog antibiotika streptomicina iz SAD-a koji je trebao poslužiti u liječenju tuberkuloze. Malena količina značila je da je postojala etička mogućnost da dio učesnika ne dobije lijek, već placebo, što je za statističara bila velika prilika. Ispitivanje je provedeno za pacijente stare 15-30 godina. Za kodiranje uzoraka odlučio se za nasumične brojeve koji su u potpunosti trebali odagnati mogućnost da je netko mogao doznati što pacijenti primaju. Nadalje, te dvije grupe morale su biti slične u svojim karakteristikama. Pacijentima su se radile redovne mikrobiološke kontrole i snimanje pluća rendgenom, a radiolozi koji su očitavali rendgenski nalaz također nisu znali što je pacijent dobivao.

Studija je bila samo djelomično ohrabrujuća – bilo je znatno manje umrlih u skupini liječenoj streptomicinom, ali nakon šest mjeseci mogla se uočiti nastanak otpornosti (rezistencije) na streptomicin i pogoršanje stanja. Randomizacija i sličnost ispitivanih skupina je postala temelj svih kasnijih studija. Bradford Hill se osobno plašio hoće li medicinska zajednica prihvatiti njegov model. Naravno da je prihvatila, a on će ući u legendu. Kasnije će stvoriti Bradford Hill kriterije uzročnosti (kauzalnosti), ali to je već neka druga priča. Po mom mišljenju MRC studija streptomicina bila je jednako važna da prva ozbiljnije upozori medicinsku javnost na pojam rezistencije na antibiotike.

Činilo se da je pravilna randomizacija kako bi skupine u kliničkim ispitivanjima bile što je sličnije moguće naslijeđe dvadesetog stoljeća. No, povjesničari su se prisjetili da je o tome pisao Francesco Petrarca još 1364. godine u pismu svom prijatelju Boccacciou „kada bi stotinu ili tisuću ljudi iste starosti, temperamenta i navika, u istom okolišu oboljelo od iste bolesti i kada bi tu skupinu podijelili na dvije i kada bi polovici dali lijekovi raznih liječnika današnjeg doba, a polovicu ostavili bez lijekova…“. Književnost je dala ideju skoro šest stoljeća prije, ali trebalo je biti strpljiv da medicina sama naraste na razinu spoznaje jednog vizionara.

Pojam randomiziranih, dvostruko slijepih studija danas se posvuda cvrkuće, pa i onda kad se možda to dobro ne razumije, pa i onda kad je to lišenog dubokog kontakta s prošlosti. Bradford Hill bio je Francesco Petrarca među statističarima, statistika je ionako poezija brojki, toliko često nepravedno okarakterizirana suhom i dosadnom. U pojam randomiziranih, dvostruko slijepih studija nedostaje nam još samo pojam placeba, pa ćemo u sljedećem dijelu vidjeti njegovu povijest i sadašnjost.

Za dodatno čitanje:
Br Med J. 1934 Feb 10; 1(3814): 241–245.
BMJ. 1999 Nov 20; 319(7221): 1372.
BMJ. 1999 Aug 28; 319(7209): 572–573.
Perspect Clin Res. 2010 Jan-Mar; 1(1): 6–10.
J R Soc Med. 2006 Oct; 99(10): 531–534