Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio V – placebo

„Placebo Domino in regione vivorum.“ Psalam 114 (116)

William Cullen bio je škotski kemičar i liječnik čija su predavanja bila poznata i van granica njegove zemlje. Studenti su dolazili i iz daleke Amerike s razlogom; bio je erudit koliko i vrhunski predavač. Prvi je uspješno primijenio Linneovu klasifikaciju biljnog svijeta u lijekovima i smatra se jednim od idejnih očeva medicinske kemije. Tvrdio je da iz smjese spojeva treba izvući baš one djelotvorne i maknuti otrovne ili inertne, bez učinka. Prema njegovom mišljenju, liječenje je sraz dva svijeta – (bio)kemijskog utjecaja lijeka, ali i pacijentove psihičke strukture koja je itekako utjecala na tijek liječenja. U jednom predavanju spomenuo je primjer čovjeka kojem nije preostalo puno života. Htio je barem empatički pomoći s nečim što je znao da mu neće pomoći, ali će ga smiriti, udovoljiti (engleski: to please). To su baš bili stihovi psalma Placebo Domino, udovoljiti Gospodina (stih je kod nas loše preveden pa mu se izgubio smisao). Dao mu je prvi placebo i od tada ga je tako i zvao. Time je utjecao na sve generacije sve do današnjih dana. Godine 1811. godine placebo je definiran u engleskom jeziku „kao lijek više namijenjen da udovolji pacijentu no da ga izliječi“.

Sadašnje značenje placeba još nije bilo formirano sve do 1863. godine. Američki liječnik Austin Flint posumnjao je u vjerodostojnost jednog pripravka koji je navodno liječio artritis. Htio je ispitati djeluje li lijek ili se radi o prirodnom tijeku bolesti. Trinaestorici pacijenata dao je placebo: jako, jako razrijeđenu tinkturu biljke Quassia amara. Ona je bile jednako djelotvorna kao navodni lijek. Austin je mudro zaključio da je bolest imala prirodni tijek u tih 13 pacijenata i da navodni učinak lijeka bio je prirodni tijek bolesti. Austin je dignuo placebo na drugu razinu; ovog puta ne da udovolji ili utješi pacijenta, nego da razluči spontani proces od utjecaja lijeka. Austin je bio fokusiran na bol koja je izrazito podložna placebo efektu. Godine 1938. prvi put je dizajnirana moderna studija s placebom u kojoj je ispitano jedno tadašnje cjepivo protiv prehlade i odbačeno kao mogući lijek, jer je njegov učinak bio jednak placebu. Taj utjecaj je bio običan utjecaj razlike učestalosti u godinama.

Placebo je od tada dobio na velikom značenju u medicini. Pravi lijek mora doista biti znatno različit, odnosno efikasniji od placeba, da bi se moglo tvrditi da je lijek. Prije no uronimo u pitanje zašto placebo djeluje, kada djeluje i koje su mu slabosti, skočimo odmah u sadašnjost. Pogrešna je percepcija da sve današnje studije moraju biti placebo kontrolirane odnosno da novi lijek mora biti uspoređen s placebom. Zašto? Jer korištenje placeba mora biti etički opravdano. Zamislite da ste pronašli novi potencijalni lijek protiv znatno povišenog krvnog tlaka za kojeg smatrate da je bolji od trenutnih. U ispitivanjima nećete smjeti koristiti placebo. Pustiti ljude koji imaju sistolički („gornji“) tlak preko 180 mmHg samo na milost i nemilost placebu je igranje životom i riskiranje moždanog udara. Ispitivanja ne traju dva dana, već mjesecima, a praćenja godinama. Umjesto placeba koristit ćete ono što zovu „best care“ ili lijek(ove) koje se danas rutinski koriste. Ako vam ovo nije dovoljno drastičan primjer, zamislite da ste izumili novi, bolji inzulin. Ukoliko biste koristili placebo u kliničkoj studiji, cijelu placebo grupu biste osudili na mučnu smrt. Placebo je opravdan kada je bolest blaža, ne ugrožava znatno pacijenta ili samu sebe ograniči (spontano prođe), kao iritabilno crijevo ili prehlada ili se brzom intervencijom može sanirati njene posljedice. Kako danas postoji puno lijekova, to je i razlog zašto danas susrećete brojne studije koje nisu placebo kontrolirane već se u njima koristi neki „aktivni komparator“, već poznati i (koliko-toliko) djelotvorni lijek. Cijele su knjige napisane o prihvatljivosti placeba, pa u dodatnim materijalima pročitajte više o tom području.

Zašto placebo djeluje? Katkad je to pitanje koincidencije ili prirodnih oscilacija, npr. učestalosti dišnih infekcija ovisno o godini ili sezoni. Osim sezonalnosti bolesti, placebo efekt može biti posljedica spontanosti. I dok je spontano izlječenje potpuno normalno u prehladi, spontanost u težim bolestima je rjeđa ili daleko rjeđa pojava. Placebo efekt ima i fiziološku pozadinu, pogotovo kod boli i raspoloženja, a to su mehanizmi u živčanom sustavu, od endorfina i endokanabinoida koji mogu smanjiti bol ili dopaminskog sustava kod raspoloženja. Placebo učinak (efekt) je najizraženiji kod subjektivnih simptoma poput boli pa migrena, bol u donjem dijelu leđa i zglobovima imaju relativno visok placebo efekt. Erektilna disfunkcija ima relativno visok početni placebo efekt do oko 35%, ovisno o njenom uzroku. Iritabilno crijevo je bolest s visokim placebo efektom, baš kao i tjeskoba i depresija. Mnogi misle kako placebo djeluje, jer su ljudi „prevareni“ odnosno uvjereni da koriste lijek, a ne inertne sastojke koji ne mogu biti djelotvorni. Stoga se puno truda ulaže da placebo ljekoviti oblik bude identičnog izgleda, boje, mirisa i okusa. Međutim, to ne znači da je to ništa. Već sam čin odlaska u ambulantu, ordinaciju ili bolnicu, sam susret s liječnicom ili liječnikom je ritual/postupak koji ima određeno značenje i može imati određeni utjecaj. Nadalje, i bez posjeta liječniku, sam čin uzimanja bilo koje intervencije („daj mi tabletu efekt“) ima neki psihološki učinak. Injekcija ispod kože ima snažniji placebo učinak od tablete, jer je „snažnija“ odnosno invazivnija intervencija. Skupi lijek/pripravak izaziva snažniji placebo učinak od jeftinog, što ste i logikom mogli znati, ali je to trebalo i dokazati.

Dugo godina je medicinska struka znala gledati na placebo efekt samo u negativnoj konotaciji, no takav stav je davno (trebao biti) napušten. Visok placebo efekt samo znači da postoje dodatni faktori koji mogu pozitivno utjecati, a ne samo lijek i to samo po sebi uopće nije loša vijest. Ne znam zašto bi nekome to uopće bila loša pojava. Može li placebo djelovati i kada nisu „prevareni“ i znaju da koriste placebo? U nekim slučajevima – da. To se naziva „pošteni placebo“ (honest placebo ili open label placebo) i u nekim studijama poput iritabilnog crijeva, umora i boli pokazalo se kako ljudi mogu pozitivno reagirati čak i kada znaju da su „prevareni“ u odnosu na ljude koji ne znaju da koriste placebo.

Placebo je stvorio kulturu zluradog placebo efekta. Prva pojava je guranje svačeg u placebo efekt, pa neki fizičku aktivnost, promjenu prehrane i psihoterapiju guraju u placebo efekt. To je intervencija, jedino se može govoriti o tome kada to djeluje, a kada ne. Placebo efekt u depresiji ili iritabilnom kolonu potaknuo je drugu ružnu pojavu. To je sociološka okrutnost između ljudi u kulturi komunikacije „samo trebaš razmišljati pozitivno“. Ma hajde, kao da to ti ljudi nisu znali. Bez obzira što je depresija bolest s visokim placebo učinkom, ona je itekako biološka bolest, nije samo „u glavi“.

Pojava placebo efekta izazvala je rođenje cijelog kulta placebo efekta. Joe Dispenza je zaradio bogatstvo uvjeravajući ljude kako je sve placebo i kako placebo može pomoći u svim bolestima. To je sve zanimljivo dok se, kao i uvijek, ne spustimo u stvarni život. Sjećam se jedne gospođe koja je bila hospitalizirana kada je naglo prekinula lijekove za vrlo ozbiljno povišen krvni tlak u nadi da je sve to bio samo placebo efekt. Kada izađemo iz parametara subjektivnih parametara kao što su raspoloženje, umor ili bol, placebo gubi na čari. U studijama pacijenata s dijabetesom tip 2 kojima placebo ne bi ugrožavao život, placebo efekt ne postoji. Dapače, kao što je i za očekivati, takvim pacijentima se dugoročno pogoršavaju objektivni parametri bolesti (HbA1C). Placebo efekt u infektivnim bolestima uglavnom je vrlo malen. U studiji prehlade, osobe koje nisu koristile ništa u prosjeku su bile bolesne 7,03 dana bez ikakve intervencije, a 6,87 dana ako su koristile placebo (za kojeg nisu znale da je placebo). To je potpuno beznačajna korist. Opasnije infektivne bolesti poput ebole ne poznaju placebo efekt. Kod težih nasljednih bolesti placebo efekt faktički ne postoji. U onkologiji placebo efekt graniči sa spontanim izlječenjima koja, premda postoje, daleko da mogu biti ikakav oslonac. I na kraju, neki ljudi su vrlo „rezistentni“ na mogući placebo učinak i zato on u studiji iznimno varira od čovjeka od čovjeka.

Stvarni utjecaj placebo efekta je predmet debate koja traje desetljećima. Od prve velike studije iz 1955. godine do danas procjene postotka placebo efekta osciliraju od 0% do 35%. Osobno smatram da je pogrešno sve bolesti gurati zajedno i da je najrazumnije to promatrati u grupama bolesti ili jednoj bolesti i takvih primjera ima puno. U svim silnim znanstvenim debatama čini mi se da se rasprava o placebo učinku udaljava od najbitnijeg pitanja: kako uopće definiramo što je to „bolje“? Umjesto beskrajnih rasprava o placebu, u sljedećem nastavku dotaknut ćemo upravo to pitanje – što je to definirano u kliničkoj studiji kao „bolje“.

Za pročitati dodatno – ima puno
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 Jun 27; 366(1572): 1905–1912.
Perspect Biol Med. 2009 Autumn; 52(4): 518.
Front Psychiatry. 2019; 10: 577.
Placebo Effect. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2022 Nov;395(11):1343-1356.
Annu Rev Psychol. 2008:59:565-90.
Prim Care Diabetes. 2023 Jun;17(3):221-228.
JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e201423.
Contemp Clin Trials. 2013 Nov; 36(2)
J Med Ethics. 2004 Dec; 30(6): 551–554.
WHO: Expert consultation on the use of placebos in vaccine trials