Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio VI – kako znamo da je bolje?

Kako znamo da lijek djeluje i da je stanje bolje? Pitanje zvuči čudno – popijem li lijek protiv vrućice ili protiv boli, procijenit ću njegovu učinkovitost mjereći temperaturu ili prateći smanjenje intenziteta boli. Dugi niz stoljeća medicina je bila fokusirana na efekt; studije XIX. stoljeća u liječenju reumatoidnog artritisa mjerile su bol. Koliko smo bili tada u krivu? Jesmo. Kako je bolest evoluirala kroz godine i kako su živjeli ljudi?

Sedamdesetih i osamdesetih godina statistika nije bila na strani osoba koji su preživjeli infarkt miokarda (srčanog mišića). Ovisno o državi, u prvih godinu dana nakon infarkta, 8-15% pacijenata je umiralo zbog komplikacija na srcu. Ne mali broj umirao je zbog opasnih srčanih aritmija odnosno problema srčanog ritma. U to doba postojali su lijekovi koji smanjuju aritmije srca poput flekainida. Znajući da znatan postotak pacijenata nakon prvog infarkta umire zbog aritmija, mislim da ne biste dvojili preventivno im preporučiti upravo lijek protiv aritmija. Kroz neko vrijeme logika se činila točnom. Srećom, osamdesete su bile godine kada se kliničkim studijama pristupalo na kvalitetniji način. Organizirane su velike studije nazvane CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) koje su bile randomizirane i placebo kontrolirane (vidite prethodne članke o tim pojmovima). Statistika je bila okrutna. Ako se široko preporučuju svima nakon prvog infarkta miokarda, pacijenti bi manje umirali ako su primali placebo, nego od antiaritmika te klase. Pacijenti su doista imali manje aritmija, no to im nije smanjivalo rizik da umru zbog srčanih komplikacija. Primjena tih lijekova zbog toga se suzila samo za određene oblike aritmija gdje doista pomažu pacijentima.

CAST studije otvorile su novo poglavlje u ispitivanju lijekova i pitanju što to točno od njih očekujemo. Povišen krvni tlak nije novost u medicini, opisana je još u zlatno doba arapske medicine. Puno osoba pije lijekove koji smanjuju krvni tlak, a mnogi, pogotovo u početku liječenja, redovno prate i zapisuju svoj tlak što je vrlo odgovorno i to se od osoba i očekuje. Medicina je uvijek suradnja. Zbog toga stječu dojam kako piju lijekove samo zato da „sruše“ krvni tlak, jer su fokusirani na efekt. Da, cilj je normalizacija krvnog tlaka, ali pravi razlog zašto piju lijekove daleko je veći i rekao bih – bitniji. Glavni cilj liječenja je smanjenje posljedica krvnog tlaka, primjerice moždani udar, neke bolesti srca, čak i komplikacija s očima i kroničnih bolesti živčanog sustava. Uspjeh tih lijekove ne procjenjuje se (samo) po smanjenju tlaka, već koliko je to pomoglo većem broju ljudi da nemaju njegove posljedice.

Zbog toga u kliničkim studijama postoje dva pojma koja ćemo uvesti direktno iz engleskog jezika: biomarker i endpoint. Biomarker je nešto što objektivno mjerimo. Ako je to smanjenje tumora mjereno magnetnom rezonancom, to je biomarker. Mjerenje krvnog tlaka, baš kao i šećera glukoze u krvi je biomarker. Napretkom medicinskih i analitičkih tehnika, svijet biomarkera je postao ogroman. No, biomarkeri nam nikada ne govore kako se ljudi osjećaju, preživljavaju ili koliko se sprječava nastanak nekih komplikacija ili samih bolesti. To je pojam endpointa. Mjerenje krvnog tlaka tijekom korištenja lijekova koji smanjuju krvni tlak je biomarker koji mjere i pacijenti. No, nas zanima koliko će se to odraziti na opće dobro tih osoba kako im se zdravstveno stanje ne bi kompliciralo.

Zbog toga su kliničke studije postale sve duže, veće i skuplje, pogotovo ako se vezane za kronične bolesti i stanja. Nije dovoljno samo mjeriti tlak, šećer glukozu ili kolesterol. Studija mora dokazati da to ima neku konkretnu dobrobit za ljude koja nadilazi biomarkere, nalaze. Američki National Institutes of Health definirao je jedan pojam – validated surrogate endpoint, validirani zamjenski endpoint. Nakon gomile kliničkih studija, danas znamo da ako lijek smanji razinu HIV virusa u zaraženih osoba na nula, doista postoji iznimno visoka vjerojatnost da ti ljude neće umrijeti od komplikacija HIV infekcije. Smanjenje razine krvnog tlaka doista je dobro povezano sa smanjenjem rizika moždanog udara. Određena razina protutijela protiv virusa hepatitisa B nakon cijepljenja štiti od zaraze virusom hepatitisa B. Smanjenje povišenog kolesterola smanjuje rizik srčanog udara. No, to može biti katkad komplicirano.

Sjećam se kad je razvijan potencijalni lijek nazvan torcetrapib. Torcetrapib je u modelima smanjivao razinu kolesterola u krvi na nov i potencijalno siguran način. U kliničkim studijama djelotvornost mjerena biomarkerom – „dobrim“ HDL i „lošim“ LDL kolesterolom je bila odlična i da smo bili fokusirani samo na biomarker, slavili bi uspjeh. Srećom, u to doba klinička istraživanja zahtijevala su puno veću sliku i studija je prijevremeno prekinuta. Naime, ljudi su usprkos smanjenju kolesterola imali veći rizik da umru od srčanih bolesti. Potencijalni lijek nikada nije postao lijek. Neki drugi efekti koji nisu bili predviđeni, poput utjecaja na krvni tlak i kalij, vjerojatno su doprinijeli neuspjehu.

Postoji više tipova biomarkera. Neki biomarkeri prate sigurnost lijeka. Praćenjem enzima jetre (AST, ALT, GGT) pratimo i djeluje li lijek negativno na jetra. Neki biomarkeri su dijagnostički i omogućuju da se precizno dijagnosticira bolest i prikladnost da se lijek koristi. Postoje i markeri rizičnosti nastanka bolesti (susceptibilnosti), kao što je BRCA1 kod karcinoma dojke. Prediktivni biomarkeri mogu nam pomoći procijeniti hoće li neki lijek biti djelotvorniji. Primjerice, neke genetske varijante proteina EGFR uzrokuju da je tumor osjetljiviji na lijek erlotinib. Kod slabljenja srca (kroničnog zatajenja srca), mjerenjem proteina NT-proBNP u krvi možemo pratiti djelotvornost liječenja, pa se naziva biomarker praćenja (monitoringa).

Tijekom registracije novog lijeka, pitanje više nije samo biomarker ili simptom, već kolika je stvarna, dugoročna korist. Biomarkeri su prostor velikog nerazumijevanja, ali i manipulacije. Ne mali broj kliničkih studija usmjeren je na biomarkere, jer su oni jednostavniji i jeftiniji. „Imamo kliničku studiju“ uvijek nas treba zapitati koji je sadržaj te studije. LDL je tip proteina koji transportira masne tvari kroz tijelo. On spontano oksidira i to ga čini problematičnim za zdravlje krvožilnog sustava, a neki čimbenici poput pušenja mogu potaknuti da ga bude više. Postoji puno studija koje ispituju kako hrana, lijekovi i dodaci prehrani smanjuju oksidirani LDL. No, kako oni utječu na smanjenje rizika bolesti i dugoročnog zdravlja? Za to je potrebno puno više od praćenja jednog markera u krvi.

Da vas ne bih ostavio samo u osjećaju kako su svi primjeri loši, pogledajmo po mom mišljenju jedno od ugodnijih iznenađenja među lijekovima XXI. stoljeća. SGLT2 inhibitori nastali su kemijskim promjenama prirodnog spoja iz jabuke. Oni smanjuju šećer glukozu u krvi tako da spriječe bubreg da „štedi“ glukozu, već ju izluče u urin. Sjećam se kad su nastajali i od njih se nije očekivalo puno, tek da budu dodatna pomoć drugim lijekovima da održe nižu razinu šećera u krvi kod dijabetesa tip II. No, praćenjem u dugim studijama, isplivali su novi, pomalo neočekivani endpointovi – oni djeluju zaštitno na srce i bubrege. Da nije bilo promatranja šire slike, to ne bismo mogli znati.

Razumijevanje pojma biomarkera i nekog većeg, završnog učinka, endpointa, ključ su razumijevanja kliničkih studija i zašto kod nekih stanja i bolesti istraživanja traju dugo, a kod nekih mogu biti i kraća. Glavni junaci studija, osim samih učesnika, su statističari koji gledaju i analiziraju podatke. U jednom od sljedećih nastavaka dotaknut ćemo barem osnove tih neobičnih brojki i pojmova.

Za dodatno čitanje:

Curr Protoc Pharmacol. 2017 Mar 17:76:9.23.1-9.23.17.
Exp Biol Med (Maywood). 2018 Feb; 243(3): 213–221.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/