Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio VII – kako ispitujemo?

Faza 1, faza 2, faza 3. Zdravi dobrovoljci, manja skupina ljudi sa specifičnom bolesti koju bi istraživani lijek trebao liječiti ili spriječiti, pa potom velika skupina. Nerijetko od pojma kliničkih studija ostanu ovakva sjećanja. To niti približno ne predstavlja bogati spektar raznih vrsta kliničkih studija.

Kliničke studije možemo podijeliti na dvije velike skupine:

 

 

Kao što im ime govori, u intervencijskim studijama interveniramo. Ne interveniramo samo s (potencijalno) ljekovitim tvarima (materijom), već to mogu biti npr. elektromagnetsko zračenje ili tjelesna aktivnost i vježbe. Ovakav tip studija, koje su poželjno randomizirane i kontrolirane, uglavnom služi da bi lijek postao lijek. U opservacijskim studijama samo promatramo. Promatrati možemo svašta, primjerice, jesu li studenti koji piju kavu uspješniji od onih koji je piju, a možemo čak i napraviti kategorije kavopija i usporediti one koji piju samo jednu šalicu dnevno i oni koji piju tri. O takvim studijama čitat ćete u sljedećim člancima.

 

Osim faza I, II i III postoji i faza 0. Godine 2004. američka FDA shvatila je da se smanjuje broj novih ispitivanih lijekova, što može biti problem. Još uvijek postoje bolesti za koje nemamo djelotvorne lijekove, a na području antibiotika stalno nas sustižu nove otporne bakterije. Dvije godine kasnije potaknula je malene, jednostavne studije u vrlo malom broju ljudi, katkad samo 10-15. Lijek se često ispituje u maloj dozi i samo se prati jedan aspekt njegovog očekivanog učinka. Premda je koncept faze 0 potaknut u 21. stoljeću, on je nastao prije. Primjerice, prije puno godina novi protuupalni lijekovi kortikosteroidi nanosili bi se na kožu u maloj dozi na kožu na maleno područje. Potom bi se to područje zagrijalo. Tijekom zagrijavanja kože dolazi do širenja krvnih žila uz nastanak crvenila, a kortikosteroidi bi stezali krvne žile i na području gdje su namazani ostala bi mala bijela mrlja. To nije značilo da će to biti djelotvoran lijek u drugim bolestima, ali bi upućivalo da se ponašaju u ljudskom tijelu onako kako od njih očekujemo.

 

Faza I većini ostane zapamćena kao „faza ispitivanja na zdravim ljudima“. U toj fazi traži se sigurna doza koju ljudi dobro podnose ili su nuspojave blage. Postoji više načina kojim se traži doza. Jedan je način nazvan 3+3. Troje ljudi prima jednu dozu lijeka, a ukoliko nije došlo do štetnog događaja, troje ispitanika koristi veću dozu. Kad se dogodi da jedna od tri osobe ima neki štetni događaj, još troje ljudi dobiva istu dozu. Dogodi li se da niti jedna od tri nove osobe ne reagiraju loše na lijek, kreće se do sljedeće doze. Staje se onog trena kad se dogodi da dvoje od troje ljudi osjeti negativan učinak lijeka. Doza ispod te najviše doze se proglašava sigurnom za daljnja ispitivanja (svakako ne za široku primjenu!). Postoji nekoliko drugih izvedbi faze I i neka očekivanja, primjerice željene razine lijeka u krvi, mogu nam pomoći da se odabere željena (i sigurna) doza. Što je to štetan događaj ovisi o samom lijeku. Ispitujemo li lijek protiv povišenog krvnog tlaka, pad krvnog tlaka je očekivan događaj. O pojmu štetnog događaju čitajte u budućim člancima. Faza I ne mora nužno biti samo na zdravim ljudima i katkad se neki lijekovi protiv tumora mogu ispitati i na pacijentima.

 

Fazu II svi zapamte kao „ispitivanje na bolesnim ljudima“ odnosno na ciljanim pacijentima. Primjerice, ako ispitujemo lijek protiv povišenog krvnog tlaka, logično da ćemo tražiti dobrovoljce s povišenim krvnim tlakom. Faza dva nije velika i uključuje nekoliko desetaka do stotinjak ljudi, premda u stvarnom životu nalazimo razne brojke. Faza II je presudna, jer je prvi čvrsti dokaz da bi lijek mogao biti djelotvoran. No, to nije vrijeme za šampanjac. Postoji vrlo veliki rizik da na većem broju ljudi lijek i neće biti dovoljno djelotvoran. U nekim slučajevima faze I i II se mogu spojiti. Primjerice, ako osobu imuniziramo protiv neke bolesti, po definiciji znači da su sudionici obje faze zdravi tj. nemaju specifičnu bolest. Tada je moguće objediniti takve faze I i II, jer bi ionako u takvim studijama bili zdravi ljudi. Prati se razina imunološkog odgovora i dobije se informacija ima li smisla ići dalje ili ne. Ulazak u takvo ispitivanje mora biti mudro dizajniran i znalo se vidjeti velikih razočaranja. Naime, to je daleko skuplje od obične faze I i neuspjeh obično znači zaustavljanje cijelog projekta.

 

Faza II je tek uvodna informacija. Velika i vrlo skupa faza III znači uključivanje puno ljudi, katkad više tisuća, a zbog potrebe da se ispita u raznolikim populacijama često se izvodi u raznim državama. Primjerice, kada se ispitivalo da li folna kiseline sprječava teške zastoje u razvoju živčanog sustava novorođenčadi (problem razvoja neuralne cijevi), ispitivanja su provedena u Ujedinjenom Kraljevstvu, Francuskoj, Izraelu, Australiji, Kanadi, SSSR-u i Mađarskoj. Neuspjeh u fazi III ovisi o tome što je definirano da je uspjeh. Brivanib je bio potencijalni lijek u liječenju karcinoma jetre. Usprkos vrlo obećavajućoj fazi II, u fazi III nije pokazao da doista produžuje život ili uspješno liječi ljude i nikada nije postao lijek. Čak i ako lijek bude djelotvoran, to ne znači da je cilj uspješno dostignut. Tijekom ispitivanja jednog biološkog lijeka koji smanjuje kolesterol rezultati faze III bili su odlični. Međutim, tim je ubrzo zamijetio da u jednom manjem postotku pacijenata tijekom vremena pada aktivnost lijeka. Razlog je bio imunološki sustav koji je smanjivao djelotvornost lijeka. Američka tvrtka koja je istraživala taj lijek nakon faze III odustala je i nikada nije registrirala taj lijek, jer lijekovi njihovih konkurenata, druge američke i francuske tvrtke, nisu imali takav problem i aktivnost lijeka nije opadala s vremenom. Shvatili su da jednostavno imaju malo šanse da uspiju. Podsjetite se prethodne priče o tome kako znamo da je nešto djelotvorno.

 

U tipičnom životu lijeka, tek nakon faze III može se predložiti registracija lijeka. U nekim slučajevima agencije poput američke FDA ili europske EMA-e mogu odobriti lijek i prije punog završetka studije ako se radi o bolesti gdje postoji velika potreba za lijekom. No, može se dogoditi i da usprkos uspješnoj studiji smatraju da taj lijek ne doprinosi nešto korisno u odnosu na dosadašnje lijekove.

 

Fazom III i eventualnom registracijom lijeka priča tek počinje, a ne završava. Dolazimo do realnog života i praćenja, a realni život može biti drugačiji od kontroliranih skupina u istraživanjima. I to treba zasebno dotaknuti u člancima.

 

Priče o fazama mogu biti dosadne i doista, osim opisivanja faza 0-III postoje kreativna rješenja koja ćemo upoznati u sljedećem nastavku. Svaki novi lijek je poput snijega po kom još nitko nije hodao. Ispod njega može se skrivati čvrsto tlo, bljuzga na koju se poskliznemo, a put može biti dug i produktivan ili naglo završiti.

 

Clin Cancer Res. 2015 Oct 15;21(20):4552-60.

Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov;19(11):801-818.

Postgrad Med. 2011 Sep; 123(5): 194–204.

Cureus. 2023 Feb; 15(2): e35077.

N Engl J Med. 2017 Apr 20;376(16):1527-1539.

Contemp Clin Trials. 2021 Jan; 100: 106225.