Osnovni pojmovi kliničkih studija – dio VIII – kišobrani & košare

 

Te davne 1982. godine svijet je izgledao potpuno drugačije. Ronald Reagan bio je predsjednik SAD-a, još nesvjestan da će biti jedan od glasnika kraja hladnog rata; ABC su snimili The look of love, a mi smo kupovali od Poljaka od kazeta do robe, koju su oni prodavali da bi uopće mogli ljetovati kod nas. Teta Vava mi je par puta ponovila da ih ne podcjenjujem, rekla je, ponosna su ona nacija, vidjet ćeš da će jednom oni postati ponovo više no što su sada. Bila je u pravu po tko zna koji put.

 

Te davne 1982. godine grupa stručnjaka za kliničke studije u SAD-u imala je na raspolaganju veliki broj učesnika, preko 22 tisuće. Zanimljivo, bili su to sve redom liječnice i liječnici. Htjelo se doznati kako je moguće smanjiti rizik krvožilnih bolesti poput infarkta miokarda srca, a apetiti su bili veliki. Već su do tada postojale studije koje su upućivale da bi Aspirin (acetil-salicilna kiselina) mogla štititi od bolesti srca. No, u to doba došla je i nova zvijezda, prekursor vitamina A, slavni beta-karoten. Podaci u životinjama i ljudima vodili su u zaključak da bi mogao štititi od istih bolesti. Organizatori studije pitali su se mogu li nekako ispitati obje molekule. Naravno da mogu, broj od preko 22 000 ljudi omogućavao je ono što se zove „velika statistička snaga“. No, postavilo se pitanje, je li moguće ispitati postoji li moguća sinergija između Aspirina i beta-karotena? Treba li čekati rezultate svake zasebne studije, pa tek onda ispitati ih zajedno? To bi bilo loše, jer je studija završila tek 1995. godine i toliko čekanja doista nije imalo smisla. Statističari su se pokazali, kao i uvijek, presudnim za budućnost medicine. Dali su divan prijedlog. Podijelit će 22 000 učesnika na pola, pa će oko 11 000 dobivati placebo, a druga polovica Aspirin. No, onda su podijelili svaku od tih grupa na pola. Pola grupe Aspirina dobivat će placebo beta-karotena, a polovica beta-karoten. Na identičan način podijelili su placebo grupu na pola i opet, pola će dobivati placebo beta-karotena, a polovica beta-karoten. Na taj način kreirali su četiri grupe kako bi ispitali da li Aspirin i beta-karoten smanjuju rizik srčanih bolesti, te da li njihova sinergija djeluje bolje od svakog od njih za sebe. Nastao je tip kliničkih studija koji se zove 2×2 faktorijalna studija (2×2 factorial trial). Pokazalo se da Aspirin može smanjiti rizik, no beta-karoten ne, te dodatak beta-karotena Aspirinu ne povećava zaštitu od srčanih bolesti. Ovakav elegantni dizajn inspirirao je brojne druge studije koje su u jednoj studiji dale više odgovora i idealne su kada treba ispitati postoji li sinergija ili dodatni učinak kada se kombiniraju dva lijeka, odnosno dvije medicinske intervencije.

 

Kada se dogodila pandemija covid-19, jedan od prioriteta bio je ispitati mogu li trenutno poznati lijekovi smanjiti komplikacije i smrtnost. Kako je vrijeme presudan faktor, bilo bi ne-etično raditi klasične studije s jednim lijekom i čekati njegove rezultate; statističari su mogli relativno brzo uočiti postoji li neki učinak ili ne. Stoga su diljem svijeta kreirane studije adaptivne platforme (adaptive platform trial). Uz standardnu terapiju liječenja kreirane su grupe pacijenata koje su primale lijekove, poput protuupalnih lijekova. Ako bi se vidjelo da jedan lijek ne smanjuje smrtnost i komplikacije, uključivao se drugi lijek. Studije adaptivne platforme nisu nastale tijekom covid-19 već su bile poznate i prije, ali su najrecentniji primjer.

 

Iza mnogih bolesti koje doživljavamo kao jednu bolest, često postoje vrlo raznoliki uzroci, procesi, ali i individualne genetske karakteristike. Napredak medicine krajem XX. stoljeća omogućio nam je da lakše ispitujemo takve individualne karakteristike. Stoga u jednoj studiji možemo ispitati više terapija koje bi trebale biti individualizirane pacijentima. Godine 2020. objavljena je studija PlasmaMATCH trial u pacijentica s karcinomom dojke. Pacijentice su podijeljene u četiri grupe ovisno o tome kakve mutacije postoje u tumoru. Ne ulazeći u detalje koje bi bile zamorne za ovaj tekst, tih četiri grupe pacijentica bile su liječene s pet različitih tipova lijekova ili njihovih kombinacija koji najbolje odgovaraju individualnim karakteristikama njihovih tumora. Ovakav tip studija znatno je promijenio i još će mijenjati efikasnost liječenja. U doba kad sam završio fakultet, odabir lijekova temeljem individualnih molekularnih karakteristika tumora gotovo nije postojao, ne barem u današnjem smislu. Kako takve terapije rašire se poput kišobrana da zaštite različite grupe pacijentica i pacijenata u jednoj bolesti, nazvane su kišobran studije (umbrella trial).

 

Neki tumori dojke sadrže protein her-2. Za takve pacijentice koristi se lijek-protutijelo koje „napada“ her-2. No, već duže znamo da neki drugi tumori mogu sadržavati her-2, poput nekih tumora pluća, žlijezda slinovnica, crijeva i jajnika. Pojavom lijekova koji blokiraju her-2 postavilo se pitanje mogu li takvi lijekovi liječiti i druge tumore koji sadrže her-2. Stoga se su „u isti koš“ mogu grupirati pacijenti s različitim tipovima tumora, ali kojima je zajedničko da kod tih ljudi njihov tumor sadrži her-2. Pokazalo se kako u nekim slučajevima nije djelotvoran, a u nekim pokazuje potencijal. Kako su pacijenti ugurani „u isti koš“ ili košaricu (svakako ne u negativnom smislu), takve studije zovu se basket trial, studije koš(arice).

 

Sama ideja basket i umbrella studija omoguće brže dobivanje informacija postoji li potencijal da je lijek efikasan, a potom se mogu organizirati veće, ciljane studije koje će potvrditi (ili opovrgnuti) taj potencijal.

U sljedećim nastavcima dotaknut ćemo više tema, od toga postoje li samo intervencije te što nas sve može zbuniti u studijama ili uzrokovati moguće pogreške.

 

N Engl J Med. 1996 May 2;334(18):1145-9.

J Clin Epidemiol. 2014 Oct;67(10):1083-92.

J Clin Epidemiol. 2023 May; 157: 1–12.

Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1296-1308.

J Clin Oncol. 2018; 36: 2532-2537.

CA Cancer J Clin. 2020 Mar;70(2):125-137.

 

Foto: Vadim B