Placebo (ma ne, nije grupa)

Mnoge fascinira naziv placebo, premda u njemu ima puno dvojbe i praznine koja ječi. Naziv „placebo“ počeo se koristiti 1785. godine, ali samo njegovo značenje onog doba je bilo daleko od današnjeg značenja. Placeo, placere leži u korijenu ove riječi, „ono što godi ili udovoljava pacijentu“ bit će prvotno značenje. 1894. godine placebo će Fosterov rječnik definirati pojam kakvog danas poznajemo, „neaktivna tvar“. Usprkos tome, niz terminoloških rječnika igrat će se značenjem sve do polovice XX. stoljeća.

Placebo u današnjoj općoj kulturi veže se za značenje „šećerne vodice“, tvari koja ni teoretski ne bi mogla djelovati za određenu tegobu poput, recimo, prehlade ili upale mokraćnog mjehura. Šećerna vodica sigurno nije placebo već aktivna tvar kada se dijabetičaru desi pad šećera u krvi (hipoglikemija). U medicinskim krugovima, danas i u općoj kulturi, placebo se semantički (značenjem riječi) povezuje s „placebo kontroliranim studijama“. U teoriji to zvuči savršeno. Dijelu bolesnika oboljelima od određene bolesti dat ćemo lijek kojeg smatramo (potencijalno) djelotvornim, a dijelu bolesnika dat ćemo placebo, neaktivnu tvar. Ako je doista taj lijek djelotvoran, grupi koja ga je primila popravit će se zdravstveno stanje (ili će se spriječiti bolest), a grupi koja je primala placebo – neće. Da li ovdje nešto nije u redu?

Prvo pogledajmo nešto tako banalno kao izgled placeba. Placebo se ne smije vizualno razlikovati od lijeka kako ni medicinski djelatnik/ica koji ga daje pacijentu, niti pacijent ne bi identificirali što dobivaju. Ne smije biti jedno biti crvena tableta, a drugo plava. U slučaju cjepiva, ako je cjepivo – lijek mutno, prozirno mliječnog izgleda (dio cjepiva ima takav izgled), tada takav mora biti i placebo. Naizgled banalni zahtjev je daleko složeniji. Kako dobiti „mliječno bijelu suspenziju“, primjerice. Možemo koristiti tisuće tvari, ali to nisu one koje se nalaze u cjepivu – lijeku. Njihovo injektiranje, čak i ako se radi o uobičajenim tvarima, mogu prouzročiti neke simptome ili senzacije, pa bili oni sasvim dobroćudne prirode. Miješali bi kruške i jabuke. Placebo je u kontekstu cjepiva, baš kao često u kontekstu oralnih lijekova, najjednostavnije kreirati sa svim pomoćnim tvarima osim one koja je presudna za djelovanje. U slučaju cjepiva, radi se o antigenu ili antigenima. Taj antigen u slučaju oralnog cjepiva protiv rotavirusa biti će živi (atenuirani) soj rotavirusa koji će potaknuti imunološku reakciju ali ne i bolest, dok će sve pomoćne tvari biti iste uključujući i one koje daju okus. U slučaju cjepiva protiv nekih tipova HPV-a, to će isto biti sve osim antigena HPV-a uključujući i adjuvant (tvar koja pojačava imunološki odgovor). Upravo on i daje karakterističan izgled cjepiva i farmakološki je korektnije koristiti njih nego neke druge tvari koje će dati izgled cjepivu, a koje nisu u cjepivu – lijeku. Dilemu da li su te pomoćne tvari biološki inertne dotaknut ćemo u budućim člancima i ta pitanja nemaju veze s placebom već s pitanjem da li su doista te pomoćne tvari štetne.

Jedno od čestih pitanja jest – zašto za neka cjepiva nema puno podataka o placebo kontroliranim studijama? Neki će reći, jer se znatan dio cjepiva stvarao u vremenima kada je medicina imala drugačije standarde ispitivanja, a neki će se sjetiti kako se radilo o prioritetu jer su bolesti poput dječje paralize bile toliko strašne da se nije htjelo gubiti vrijeme u borbi s njima. Na to uvijek možemo uzvratiti protupitanjem, a zašto takve studije, dvostruko slijepe i uz korištenje placeba, ne kreiramo i provedemo sada? Nije da takvih izjava nije bilo u nekim TV emisijama i još više, na internetu, postavljaju ih, na moje čuđenje, čak i medicinski djelatnici. Takvo pitanje je samo na površini jako „cool“. Zagrebimo ispod te površine.
U kliničkoj studiji postavljamo više ciljeva. Primarni cilj je efikasnost u liječenju ili prevenciji bolesti za koju ćemo taj lijek koristiti, a uz to promatramo incidenciju uobičajenih nuspojava ili onih koje posebno očekujemo temeljem mehanizma lijeka, te drugih neželjenih efekata. Postoje naravno i studije drugačijih (dodatnih) ciljeva, no to za našu priču nije trenutno bitno.

Zašto sada ne dizajniramo placebo kontroliranu, dvostruko slijepu studiju za cjepivo protiv difterije? U praksi to je lako rješivo, potrebno je naći mjesto gdje difterija još uvijek kruži u populaciji. Tijekom tragičnog rata u Jemenu, u 2017. godini proglašena je epidemija difterije s preko 2300 slučajeva s ukupnom smrtnošću od preko 5%, a većinu oboljelih činili su djeca i mladi adolescenti. To je idealno za kliničku studiju, ali se nadam da ste svjesni etičke monstruoznosti ove rečenice. Vjerujem da i vaš sustav vrijednosti ne podržava ovakvu ideju. Što bi se desilo? Lokalni medicinski djelatnici dobili bi placebo-cjepivo i lijek-cjepivo i ne bi znali koje daju (jedno od značenja dvostruko slijepe studije), a to ne bi znali niti pacijenti. Kako placebo kontrolirane studije uključuju odabir skupine koja prima neaktivni placebo, tko bi od nas imao ljudske snage odabrati takvu skupinu koju unaprijed osuđujemo na bolest i smrt? I sve to samo radi toga da se mi iz svojih sigurnih zemalja uvjerimo, po tko zna koji put, kako su djelotvorna i kako ne izazivaju veće nuspojave? Jesu li naša djeca vrjednija od jemenske djece? U realnom dizajnu placebo kontrolirane studije upravo bi se to moralo napraviti. Ukrajina bi, primjerice, bila idealna zemlja za placebo kontrolirane dvostruko slijepe studije cjepiva protiv ospica (morbila). Isto pitanje vrijedi i za ukrajinsku djecu.

Nedavno je američka FDA još snažnije regulirala placebo studije u onkološkim bolestima jer oduzimaju esencijalno pravo pacijenta/ice na liječenje, mislim da ne moram objašnjavati zašto.

Za primjenu placeba postoje etički kriteriji koje je u slučaju cjepiva posebno doradila i Svjetska zdravstvena organizacija. Ako netko priziva, nakon toliko desetljeća i epidemioloških praćenja, nove studije kod bolesti kao tetanusa, difterije i hripavca (pertusisa), dječje paralize doista mora preispitati sebe. Tetanus ili difterija nisu tek uobičajene infekcije već su bolesti u kojima toksini bakterija stvaraju vrlo opasnu štetu organizmu, ne liječi ih se efikasno antibioticima već se moraju koristiti antitoksini, a čak i s njima ishod izlječenja nije siguran. Jednom kad se desi zaraza, nema efikasnog lijeka protiv dječje paralize osim suportivne terapije a posljedice mogu biti doživotne.

Kreiranje placebo kontroliranih dvostruko slijepih studija za neka cjepiva bila bi logistički i etički nemoguća. Rubeola je virusna bolest koja je najveće posljedice imala po trudnice, virus izaziva oštećenje nerođenog djeteta. Jedan od osnovnih parametara svakako bi bilo praćenje smanjenja infekcije u trudnica jer je to jedan od ključnih kliničkih ciljeva, ali za to bi bilo potrebno stvoriti regije između kojih ne bi bilo kontakata ljudi i u tim regijama stvoriti placebo regiju i cjepivo regiju jer zaraza trudnica uključuje kompleksni prijenos i uključuje cijelo društvo. To graniči s morbidnom znanstvenom fantastikom, nešto poput Orwellove 1984.

Gdje je bilo moguće, placebo studije su rađene pod uvjetom da ne kršimo osnovno pravilo placeba, a to je da pacijent ima etičko i ljudsko pravo na efikasnu terapiju. Drugo je pravilo procjena potencijalnih rizika. Kod ispitivanja rotavirusnog cjepiva u Indiji uveden je sustav vrlo ranog dojavljivanja stanja djeteta na svaku sumnjivu probavnu tegobu, kako bi im se omogućila adekvatna pomoć. No čak i tada, ovakve studije budu etički vrlo dvojbene. Dvostruko slijepe studije kod pneumokoka i gripe provedene su uz sve mjere smanjenja rizika i tehnički su moguća zahvaljujući razvijenijoj medicini.

Drugo već postavljeno pitanje je – što se nalazi u placebu, odnosno što se nalazi u sastavu cjepiva osim antigena (tvari protiv koje organizam stvara imunološki odgovor) i mogu li baš te tvari biti opasne. Ovo je nemoguće odgovoriti u jednom postu, dio smo počeli odgovarati i nastavit ćemo i dalje, a jedna od tema su i aluminijevi spojevi. Premda je naša draga članica grupe već pisala o ovoj temi (http://bit.ly/2SYF156), temu aluminijevih spojeva i adjuvansa još ćemo proširiti.

 

Placebo efekt ne treba precjenjivati. Ogromne analize studija pokazale su kako je placebo efekt vezan uglavnom za osobne percepcije pacijenata, poput boli i raspoloženja, ali placebo nije efikasan u stvarnom liječenju patofiziološkog mehanizma i progresije bolesti. Kako se danas razvijaju mitovi oko placeba treba biti svjestan te činjenice.