Pojmovi koji zbunjuju: mutageno, karcinogeno, genotoksično – četvrti dio(još jedan i obećajem da je ovaj serijal gotov)
Nakon prva tri članka, vrijeme je da se susretnemo s pojmovima. Tipično se to odrađuje prvo, no informacije iz prva tri članka su bile dobar uvod u razumijevanje.
Genotoksičnost je svojstvo neke tvari da djeluje toksično (negativno) na molekulu DNK (i RNK).
Mutagena tvar izaziva mutacije u DNK, primjerice, ATGC mijenja u ACGC (vidi prethodne članke).
Mutagenost i genotoksičnost nisu sinonimi. Svaka mutagena tvar je genotoksična, ali ne vrijedi obrnuto. Nije svaka genotoksična tvar mutagena. Kako je to moguće? Tvar može izazvati oštećenje DNK molekule koje nije mutacija. Dieldrin je insekticid koji je razvijen sredinom prošlog stoljeća. On nije mutagen i ne daje pozitivan rezultat mutagenosti u Amesovom testu. No, drugim mehanizmima oštećuje molekulu DNK i pozitivan je u testu mikronukleusa u mišu, testu koji otkriva genotoksične tvari (vidi dio tri).
Genotoksičnost je zbog toga širi termin i u razvoju lijekova, ispitivanju sastojaka hrane i dodataka hrani te prirodnim tvarima, koristi se baš taj širi termin. Upravo iz tog razloga test mutagenosti nije jedini test, već srećom postoji drugi testovi koji otkrivaju genotoksične tvari.
Kancerogenost (karcinogenost) je sposobnost tvari da izaziva tumore. Mnoge genotoksične tvari mogu biti karcinogene, ali to nisu sinonimi. Postoje tvari koji uopće nisu genotoksične, ali su karcinogene. Poznati primjer je spoj tetraklor-metan. On nije genotoksična tvar, ali u eksperimentalnih životinja izaziva tumore. Mehanizmi mogu biti raznoliki: oksidativni stres, hormonski utjecaj, izazivanje rasta stanica. Brojni virusi mogu izazivati tumore mehanizmima koji su daleko složeniji od genotoksičnosti: HPV (humani papiloma virus), virus hepatitisa B, HTLV-1 virus i HIV. Bakterija Helicobacter pylori može potaknuti nastanak adenokarcinoma želuca i MALT limfoma.
Karcinogenost nije crno-bijela slika. Ona će ovisiti o dozi pa što je veća doza, veći je rizik. Ovisit će o vremenu pa što je duže vrijeme korištenja takve tvari, veći je rizik. Tvar koja se konzumira u hrani ili lijek koji se koristi kronično (više godina) je potencijalno rizičniji od lijeka ili hrane koja se koristi kratko vrijeme, rijetko ili jednokratno. Bakterijom ili virusom izazvani tumori su još složeniji i puno faktora igra ulogu. Primjerice, Burkittov limfom izazvan Epstein-Barr virusom češći je u Africi nego u SAD-u, a tek mali broj inficiranih (srećom) razvije taj tumore. Za kemijske tvari, postavlja se prihvatljiva granica dnevnog unosa, a koja se određuje iz životinjskih modela ili dostupnih studija u ljudima, ako su se takve stvari povijesno već koristile. Prihvatljivi unos prirodnih tvari koje susrećemo u nekim čestim biljkama, pirolizidinskih alkaloida, je 1 mikrogram dnevno, ako je unos kroničan (dug). Ponekad je vrlo teško odrediti prihvatljivi dnevno unos koji više ne nosi rizik.
Postoji i drugi aspekt fokusa na toksičnost, a to je djelovanje na plod u razvoju.
Fetotoksična je svaka tvar koja može oštetiti i čak ubiti fetus. Određena razina zabuna može postojati sa sličnim izrazom „embriotoksično“. Prema prijedlog iz davne 1986, embriotoksičnost se odnosi na gubitak ploda od samog začeća nadalje te smrti u maternici, dok je fetotoksičnost širi termin i može biti pitanje posustajanja u razvoju, pa čak i kad tvar samo izaziva smanjenu masu na porodu (vidi zadnja referenca). Problem u semantici (značenju riječu) je prisutan i dalje.
Teratogenost je svojstvo tvar da izazove probleme u razvoju djeteta izazivajući kongenitalne anomalije (npr. rođenje bez ruku ili nogu).
Fetotoksičnost nije sinonim za teratogenost. Duhanski dim (pušenje) je fetotoksičan, ali nije teratogen, baš kao i živa i olovo. Danas se koristi širok termin razvojna toksičnost (engl. developmental toxicity) koji obuhvaća oba termina.
Genotoksičnost nije sinonim za teratogenost ili fetotoksičnost. Genotoksične tvari, logično, mogu biti teratogene ili opasne za plod. Mijenjanje strukture DNK i kromosoma, logično, može imati takvu posljedicu po plod. Nisu sve genotoksične tvari teratogene. Postoje tvari ili mikroorganizmi koji su teratogeni, a nisu genotoksični. Lijek talidomid (odnosno jedan njegov izomer) je teratogen, ali nije genotoksičan. Mehanizam oštećenja je daleko složeniji. Premda će to biti tema za neki drugi članak, zahvalni smo Frances Oldham Kelsey koja nije dopustila primjenu talidomida u SAD-u i povećala zahtjeve ispitivanja za nove lijekove. Neki lijekovi, poput derivata vitamina A, su teratogeni i zato se striktno pazi na kontrolu trudnoće tijekom njihove primjene. Virus rubeole je najpoznatiji teratogeni virus koji nije genotoksičan, već mehanizmom svojeg umnažanja izaziva probleme u razvoju ploda. Vrlo rijetko, varičela-zoster virus, uzročnik vodenih kozica, izaziva rađanje djece s anomalijama raznih organa. Zika virus specifično može izazvati mikrocefaliju, smanjenu veličinu glave i kasnijim problemom u razvoju djeteta.
Razvojna toksičnost ispituje se na životinjama.
Reproduktivna toksičnost („reprotox“) je vrlo širok termin koji uključuje ne samo utjecaj neke tvari/agensa na razvoj ploda, već i na plodnost i spolne stanice muškaraca/mužjaka i žena/ženke (uključuje i veterinarske lijekove). Pušenje (duhanski dim), olovo i alkohol etanol, te neki lijekovi koji se koriste u onkologiji mogu izazvati smanjenu plodnost.
U sljedećem i zadnjem nastavku fokusirat ćemo se na već slavne klase rizika karcinogenosti i koje vrlo često osvanu u medijima. A onda je vrijeme i za malo ljepše teme.
Fotografija: Tima Miroshnichenko
Za daljnje čitanje:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK225674/
Birth Defects Res. 2018 Jun 1; 110(10): 840–850.
Toxicol Res. 2018 Oct; 34(4): 281–290.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK217789/
Teratology. 1986 Jun;33(3):333-8.