Povijest problema sa cjepivima 2
U prethodnoj priči o incidentima i problemima cjepiva opisali smo incidente s cjepivima tipa TAM cjepiva koja se više ne koriste. Podsjetite se ako tu priču niste pročitali. Kao što sam najavio, serijal nastavljamo s tipom cjepiva protiv tetanusa i difterije koja sadrže toksoide odnosno anatoksine.
Konceptualno, to su cjepiva koja koristimo i danas. Što je to u njima bilo drugačije u odnosu na generaciju TAM? U njima vrlo opasni toksini bakterija koje uzrokuju tetanus i difteriju obrađuju se formaldehidom. Formaldehid je molekula koja reagira s proteinima i „lijepi“ se na protein. Tijekom par tjedana kemijskom reakcijom formaldehida i toksina nastat će anatoksini u procesu detoksikacije. Višak formaldehida se potom uklanja.
Anatoksini su bezopasni, ali našem imunološkom sustavu izgledaju kao pravi toksini. Ta sličnost potiče zaštitni imunitet protiv difterije i tetanusa. Anatoksini čak potiču snažniji imunološki odgovor od toksina, ali će im trebati dodatna pomoć adjuvansa što ćemo upoznati i u ovoj priči. Tako zvuči idealna priča, no postoje dva potencijalna problema koje smo morali naučiti riješiti.
Konceptualno, to su cjepiva koja koristimo i danas. Što je to u njima bilo drugačije u odnosu na generaciju TAM? U njima vrlo opasni toksini bakterija koje uzrokuju tetanus i difteriju obrađuju se formaldehidom. Formaldehid je molekula koja reagira s proteinima i „lijepi“ se na protein. Tijekom par tjedana kemijskom reakcijom formaldehida i toksina nastat će anatoksini u procesu detoksikacije. Višak formaldehida se potom uklanja.
Anatoksini su bezopasni, ali našem imunološkom sustavu izgledaju kao pravi toksini. Ta sličnost potiče zaštitni imunitet protiv difterije i tetanusa. Anatoksini čak potiču snažniji imunološki odgovor od toksina, ali će im trebati dodatna pomoć adjuvansa što ćemo upoznati i u ovoj priči. Tako zvuči idealna priča, no postoje dva potencijalna problema koje smo morali naučiti riješiti.
Prvi problem je nepotpuna detoksikacija. Potrebno je vrijeme (nekoliko tjedana) i ukoliko se to vrijeme ne poštuje, postojao je realan rizik da zaostane dio opasnog toksina. Postojala je i druga zamka, a to je proces reverzije. Stajanjem anatoksina na povišenim temperaturama (npr. preko 30 °C) može doći do pretvaranja dijela anatoksina natrag u toksin. Problem reverzije smo relativno jednostavno riješili dodavanje aminokiselina poput lizina ili glicina koje sprječavaju proces reverzije. Prvi problem, nažalost, prouzročio je nekoliko incidenta. U ovoj priči opet ćemo susresti i ljudski faktor pogreške.
Godine 1930. u gradu Medelinu u Kolumbiji već je treću godinu za redom vladala epidemija difterije. Samo te godine umrlo je tridesetoro djece. Počelo je provođenje cijepljenja tada već novom generacijom cjepiva s anatoksinom, no bez adjuvansa. Cjepivo se proizvodilo u lokalnom laboratoriju što je i bio glavni problem. Na samom kraju desetog mjeseca 1930. godine jednom serijom cjepiva cijepljeno je 48 djece starosti jedne do osam godina.
Dva tjedna kasnije, 14.11., ista su djeca cijepljena drugom serijom cjepiva. Ovo bi vas moglo iznenaditi jer danas ne cijepimo djecu protiv difterije ili tetanusa s tako uskim vremenskim razmakom.
Dva tjedna kasnije, 14.11., ista su djeca cijepljena drugom serijom cjepiva. Ovo bi vas moglo iznenaditi jer danas ne cijepimo djecu protiv difterije ili tetanusa s tako uskim vremenskim razmakom.
Postoji razlog za to. Tada cjepiva nisu nužno bila adjuvantirana aluminijevim spojevima i bez njih, anatoksini su stvarali slabiji imunološki odgovor. Zbog toga su se morali i češće cijepiti u užem vremenskom razdoblju. Već je isti dan bilo jasno da je nešto pošlo po zlu. Javili su se klasični simptomi trovanja toksinom difterije u dijelu djece.
Sva su djeca relativno brzo pozvana natrag u bolnicu. Usprkos brzoj intervenciji antitoksinima kod najtežih slučajeva, šesnaestoro djece je umrlo u roku jednog do dva dana. Pokrenuta je istraga i glavni problem je opet bio ljudski faktor. Došlo je do fizičke zabune tijekom punjenja cjepiva – boca s toksinom i anatoksinom skladištene su jedna do druge. Iz medelinskog incidenta možemo naučiti i više od ljudske aljkavosti. Djeca koja su preživjela uspjela su razviti kakav-takav zaštitni imunitet i od prve doze cjepiva. Njih 16 na žalost nije, ali i to je pouka nama o slaboj efikasnosti cjepiva protiv difterije i tetanusa ako anatoksini nisu kombinirani s adjuvansom kako što su aluminijevi spojevi. Adjuvans je u njima s razlogom.
Sva su djeca relativno brzo pozvana natrag u bolnicu. Usprkos brzoj intervenciji antitoksinima kod najtežih slučajeva, šesnaestoro djece je umrlo u roku jednog do dva dana. Pokrenuta je istraga i glavni problem je opet bio ljudski faktor. Došlo je do fizičke zabune tijekom punjenja cjepiva – boca s toksinom i anatoksinom skladištene su jedna do druge. Iz medelinskog incidenta možemo naučiti i više od ljudske aljkavosti. Djeca koja su preživjela uspjela su razviti kakav-takav zaštitni imunitet i od prve doze cjepiva. Njih 16 na žalost nije, ali i to je pouka nama o slaboj efikasnosti cjepiva protiv difterije i tetanusa ako anatoksini nisu kombinirani s adjuvansom kako što su aluminijevi spojevi. Adjuvans je u njima s razlogom.
Sličan se incident desio u Italiji u četvrtom mjesecu 1933. godine. Više stotina djece u okolici gradova Roviga i Venecije dobilo jasne simptome trovanja toksinom difterije, a trideset ih je preminulo. Sama talijanska vlada pokrenula je veliku istragu. Proizvođač cjepiva bila je privatna tvrtka iz Napulja koju je vodio profesor Camillo Terni. I u ovom slučaju došlo je do fizičke zamjene boca toksina i anatoksina. Profesor Terni i tehničar koji je punio cjepiva završili su u zatvoru.
Najveći incident s anatoksinom dogodio se u Japanu 1948. godine. Nakon drugog svjetskog rata cjepiva s anatoksinima bila su već adjuvantirana aluminijevim spojevima. Dana 4. i 5. studenog (novembra) čak 15 561 dijete starosti od nekoliko mjeseci do 13 godina primilo je (srećom) drugu dozu cjepiva protiv difterije. 606 djece razvilo je simptome trovanja toksinom difterije. Umrlo je ukupno 68 djece.
Vrlo detaljna istraga utvrdila je da je serija cjepiva proizvedena iz 4 boce u kojima se odvijao proces detoksikacije. Otprilike pola cjepiva iz serija bilo je toksično što je znači da proces detoksikacije nije bio potpun. Ovdje susrećemo veliki problem poznat svima u proizvodnji. Ovo nije bila jedna šarža (lot), već njih četiri. Nije ispitan svaki lot. To je propust zbog kojeg bi se danas odmah zatvorila tvornica i kaznili odgovorni čak i da nije došlo do incidenta. U mračnoj priči ima i nešto sreće. Djeca su dobila manju dozu toksina nego u Medelinu, a prethodno su i cijepljena adjuvantiranim cjepivom i stekla zaštitni imunitet. Da to nije bio slučaj, brojke u ovom incidentu bile bi daleko tužnije.
Vrlo detaljna istraga utvrdila je da je serija cjepiva proizvedena iz 4 boce u kojima se odvijao proces detoksikacije. Otprilike pola cjepiva iz serija bilo je toksično što je znači da proces detoksikacije nije bio potpun. Ovdje susrećemo veliki problem poznat svima u proizvodnji. Ovo nije bila jedna šarža (lot), već njih četiri. Nije ispitan svaki lot. To je propust zbog kojeg bi se danas odmah zatvorila tvornica i kaznili odgovorni čak i da nije došlo do incidenta. U mračnoj priči ima i nešto sreće. Djeca su dobila manju dozu toksina nego u Medelinu, a prethodno su i cijepljena adjuvantiranim cjepivom i stekla zaštitni imunitet. Da to nije bio slučaj, brojke u ovom incidentu bile bi daleko tužnije.
Što je s toksinom tetanusa? Zanimljivo, nisu opisani slučajevi slični cjepivu protiv difterije, ali je opažen drugi problem. Zbog neadekvatnih uvjeta proizvodnje moglo je doći do kontaminacije cjepiva protiv tetanusa sa sporama samog uzročnika, Clostridium tetani. Njemačkom autor Ragemey u knjizi Die Tetanus-Schutzimpfung opisao je izolirane slučajeve tetanusa nakon cijepljenja protiv tetanusa diljem srednje Europe, no nije evidentiran eventualni broj žrtava.
U ovim incidentima smo naučili važnost pravila dobre proizvođačke prakse (GMP-a) i pravila koje postavljaju farmakopeje. Sjetite se samo nekoliko crtica iz tih pravila. Svi ovi opisani incidenti rezultat su ljudske pogreške, te pogreške i propusti u procesu proizvodnje i ispitivanja kvalitete. Danas su tako postavljeni sigurnosni sustavi u proizvodnji da ne može doći do zamjene boca. Jasno su definirane šarže (lotovi) kako se ne bi ponovio japanski incident. Kontrola kvalitete će ispitati svaku šaržu.
To uključuje ispitivanje na laboratorijskim životinjama kako bismo bili sigurni da neće biti opasna. Postoje jasni testovi koji se provode u raznim fazama proizvodnje kako bi se otklonili rizici koji su doveli do ovih incidenata. Ne može se desiti da nije ispitano to što je proizvedeno. Europska farmakopeja propisuje obavezu ispitivanja mogućnosti reverzije anatoksina u svakoj seriji cjepiva premda nikada nismo imali stvarni incident s reverzijom. Kod proizvodnje cjepiva protiv tetanusa određeni su jasne mjere koje sprječavaju mogućnost prenošenja spora tetanusa u cjepivo.
To uključuje fizičku odvojenost (dislociranost) mjesta uzgoja uzročnika tetanusa od mjesta punjenja cjepiva te primjenu filtera i dezinficijensa koji ih mogu ukloniti te kontrolu ispitivanja bakterijske kontaminacije sporama.
To uključuje ispitivanje na laboratorijskim životinjama kako bismo bili sigurni da neće biti opasna. Postoje jasni testovi koji se provode u raznim fazama proizvodnje kako bi se otklonili rizici koji su doveli do ovih incidenata. Ne može se desiti da nije ispitano to što je proizvedeno. Europska farmakopeja propisuje obavezu ispitivanja mogućnosti reverzije anatoksina u svakoj seriji cjepiva premda nikada nismo imali stvarni incident s reverzijom. Kod proizvodnje cjepiva protiv tetanusa određeni su jasne mjere koje sprječavaju mogućnost prenošenja spora tetanusa u cjepivo.
To uključuje fizičku odvojenost (dislociranost) mjesta uzgoja uzročnika tetanusa od mjesta punjenja cjepiva te primjenu filtera i dezinficijensa koji ih mogu ukloniti te kontrolu ispitivanja bakterijske kontaminacije sporama.
Danas regulativa zahtijeva toliko detalja da se mnogi pitaju je li doista sve to potrebno. Da, potrebno je. Godine 2017. u Kini se desio jedan od najvećih skandala s cjepivima u XXI. stoljeću. Povučeno je preko 650 000 doza cjepiva protiv difterije, tetanusa i pertusisa. Srećom, ta cjepiva nisu bila štetna, ali nisu bila sukladna zahtjevu farmakopeje i nisu bila – djelotvorna. Kineski zakonodavci shvatili su vlastiti propust i 2019. godine promijenjen je zakon o kontroli koji sada više sliči standardu zapadnih zemalja. Trebamo biti ponekad sretni da živimo u području gdje postoje najstroži propisi o cjepivima.
Zbog tih razloga danas ne postoji rizik da se ponove opisani incidenti. Kao i u slučaju cjepiva TAM iz prethodne priče, lokalne reakcije ili nuspojave poput povišene tjelesne temperature današnjih cjepiva nemaju nikakvih sličnosti s opasnim reakcijama toksina.
Za tjedan dana u sljedećem nastavku upoznat ćemo jedan od najvećih incidenata koji je postao i političko pitanje odnosa dviju velikih sila. Sama greška koja je bila uzrok tog incidenta opet počiva na kršenju elementarnih pravila dobre proizvođačke prakse i kontrole kvalitete.
Slika: uzročnik difterije, Corynebacterium diphtheriae.
5/5