Povijest problema sa cjepivima 3
Kada je počeo antagonizam Francuske i Njemačke? Možemo se vratiti sve do doba starog Rima ili do Verdunskog mira 843. godine. Karta Europe gradila se polako kroz krvave sukobe i mirovne pregovore. 1871. godina i francusko-pruski rat donijet će sjeme prvog svjetskog rata, a prvi svjetski rat bit će jedan od kamena temeljaca drugog. Ratovalo se jezicima, srednja Europa, od Češke pa sve do Transilvanije i Hrvatske usvojit će njemački jezik, Rusija i Valakija koristit će francuski jezik. Francuska će zastupati ideju stanične imunosti, Nijemci će braniti humoralnu imunost.
Europa je smirena mirom dvaju rivala i oprostima na bezbrojnim osobnim nivoima. Imunologija je postala znanost integracijom ideje humoralne i stanične imunosti. U odnose velikih sila bakterije i virusi umiješali su svoje prste. Da Francuska nije izgubila rat 1871. godine ne bi nastalo cjepivo protiv antraksa. Osiromašena Francuska nakon 1871. godine brojala je velike žrtve u stočarstvu zbog antraksa. Kako bi riješila taj problem, upregnula je znanost i nastalo je cjepivo protiv antraksa. Louis Pasteur postao je legenda; da nije bilo iskustva s cjepivom protiv antraksa ne bi nastalo cjepivo protiv bjesnoće, a prvi pacijent cijepljen protiv bjesnoće doći će upravo iz područja teritorijalnog spora Njemačke i Francuske. Povijest medicine lišena društvenog konteksta je polovična, pravu mudrost steći ćemo kad iskoračimo preko ruba petrijevih posuda.
Kao „kec na desetku“ došla je 1930. godina. BCG (Bacillus Calmette–Guérin) cjepivo protiv tuberkuloze nastajalo je u burnim godinama prije i tijekom prvog svjetskog rata u Francuskoj. Priče o povijesti tog soja prisjetite se u jednom od prethodnih članaka). Soj BCG došao je u puno zemalja pa je, logično, završio i u Njemačkoj. Tada je BCG cjepivo protiv tuberkuloze bilo oralno, po uzoru na sam početak imunizacije protiv tuberkuloze u Francuskoj. Kasnije će se prijeći na efikasniji, intradermalni način (u kožu).
Kako je cjepivo bilo oralno, najviše je bio pogođen probavni sustav. Simptomi su bili proljev, anoreksija (odsustvo apetita, odbijanje hrane) i povraćanje. U neke su djece limfni čvorovi duž probavnog sustava narasli na veličinu kokošjeg jajeta. Neka su djeca razvila plućni oblik tuberkuloze, što je u početku izazivalo čuđenje. Tijekom oralne imunizacije vjerojatno je došlo do nehotične inhalacije dijela doze, što je otvorilo vrata infekciji. Ali kako se to moglo desiti? Iskustva u Francuskoj i drugim zemljama potvrđivala su sigurnost soja BCG i odsustvo većih komplikacija, a kamoli pobolijevanja od tuberkuloze.
Istraga i suđenje započeli su 12.10.1931. godine i sam sudski proces trajao je do 6.2.1932. godine. Pariški soj BCG koji je donio dr. Deycke u laboratoriju je uzgajala Fräulein Anna Schütze. Anna nije imala medicinsko obrazovanje, a uzgoj BCG-a radi pripremanja cjepiva radila je u slobodno vrijeme, nakon posla. Središnji ured ministarstva zdravstva dobio je obavijest o ispitivanju dobivenog soja, no ni soj, a niti gotovo cjepivo niti jednom nije bilo ispitano na zamorcima. Testiranje na zamorcima najbolje otkriva potencijalnu opasnost da soj ili cjepivo izazivaju bolest.
Anna je BCG uzgajala u istom inkubatoru zajedno s bolničkim uzorcima, odnosno patogenim bakterijama uključujući i brojne uzorke uzročnika tuberkuloze. Dr. Deycke gotovo uopće nije nadgledao taj proces. Inkubatori se nikada nisu zaključavali. Da stvar bude još gora, BCG soj se uzgajao na sasvim drugačijoj podlozi, a ne na onoj koju je preporučio dr. Calmette. Istražitelji su otkrili još ružniji skandal. Kada je profesor uvidio da nešto nije u redu, osobno je uništio sve uzorke preostalih kultura i cjepiva u bolnici gdje se cjepivo proizvodilo.
Od tog tragičnog događaja u desetljećima koja dolaze određena su pravila koja se moraju poštivati. U Europskoj farmakopeji i danas ćete naći zahtjev da osobe koje rade u proizvodnji BCG cjepiva ne smiju raditi s drugim bakterijama, a izrijekom se naređuje zabrana pristupu ili radu drugim mikobakterijama u koje pripada i uzročnik tuberkuloze. Nakon cijele priče jasnije vam je zašto; Europska farmakopeja čuva i nakon devedeset godina gorku uspomenu na ovaj incident. Ljudi iz proizvodnje BCG ni na koji način ne smiju raditi niti u kontroli tog cjepiva kako bi se izbjegao susret s drugim mikroorganizmima.
GMP (dobra proizvođačka praksa) kasnije će to proglasiti kao pravilo za cijelu farmaceutsku industriju, a ne samo za proizvođače cjepiva. Naredit će se jasna dokumentiranost soja, dokaz da nije štetan. Morat će se napraviti tzv. seed-lot sustav gdje pohranjujete uzorke soja iz kojeg se proizvodi cjepivo. Tijekom samog uzgoja mora se dokazati kako se svojstva nisu promijenila i Europska farmakopeja izrijekom naređuje i DNK tip tehnika kako bi razina tog dokaza bila što čvršća. I sojevi iz kojih se proizvodi cjepivo i samo gotovo cjepivo moraju se ispitati na zamorcima. To je fatalno preskočeno u Lübecku.
Poučeni ulogom Anna Schütze, jasno je da danas uzgoj nije na razini hobija, kako je bio u njenom slučaju, te da zaposlenici moraju biti adekvatno i kontinuirano educirani. To je vrlo striktno. U slučaju da se čak i zaposli profesor/ica mikrobiologije s fakulteta, ili specijalisti mikrobiologije, oni ne smiju početi raditi u proizvodnji bez dodatne edukacije u kojoj su upoznati sa svim pravilima u proizvodnom mjestu. Kao i svakom drugom cjepivu, mora se dokazati i odsustvo drugih mikroorganizama te, naravno, stabilitet cjepiva. Europska farmakopeja prepoznaje problem osjetljivosti BCG na dnevno svjetlo i proizvođač tijekom proizvodnje, skladištenja i prijevoza ne smije cjepivo izlagati dnevnom svjetlu.
Uvedene su i osobne odgovornosti. Voditelji proizvodnje i kvalitete osobno su odgovorni za potencijalne propuste, a postoji i osoba koju nazivamo QP (Qualified Person odnosno osoba zadužena za puštanje serije lijeka u promet) i ta osoba nadgleda svaki korak u proizvodnji i kontroli i osobno je odgovorna za svaku seriju lijeka.
U cijeloj tužnoj i gorkoj priči ostaje zaključak kako se tragedija u Lübecku mogla izbjeći s minimumom pažnje i ispitivanja. U tom procesu svjedočimo jednoj drugoj pojavi, a to je odvajanje proizvodnje cjepiva iz okvira akademskih ili bolničkih institucija. Iz akademskih institucija odvojile su se i agencije koje kontroliraju rad industrije. To je bio neophodan korak profesionalizacije kako bi nastala razina kakvu danas poznajemo u proizvodnji lijekova, ne samo cjepiva.
Za kraj, podsjetite se prethodnih priča iz ovog serijala: prve, o incidentima i problemima cjepiva tipa TAM i druge, o cjepivima koja sadrže toksoide odnosno anatoksine.
Slika: Hosltentor u Lübecku.