Povijest problema sa cjepivima 3

Tu cherches quoi, rencontrer la mort?
Tu te prends pour qui?
Toi aussi tu détestes la vie.

Što ti tražiš, susresti smrt?
Što ti misliš, tko si ti?
I ti također mrziš život.
(Grace Jones – I’ve seen that face before)
 

Kada je počeo antagonizam Francuske i Njemačke? Možemo se vratiti sve do doba starog Rima ili do Verdunskog mira 843. godine. Karta Europe gradila se polako kroz krvave sukobe i mirovne pregovore. 1871. godina i francusko-pruski rat donijet će sjeme prvog svjetskog rata, a prvi svjetski rat bit će jedan od kamena temeljaca drugog. Ratovalo se jezicima, srednja Europa, od Češke pa sve do Transilvanije i Hrvatske usvojit će njemački jezik, Rusija i Valakija koristit će francuski jezik. Francuska će zastupati ideju stanične imunosti, Nijemci će braniti humoralnu imunost.

Europa je smirena mirom dvaju rivala i oprostima na bezbrojnim osobnim nivoima. Imunologija je postala znanost integracijom ideje humoralne i stanične imunosti. U odnose velikih sila bakterije i virusi umiješali su svoje prste. Da Francuska nije izgubila rat 1871. godine ne bi nastalo cjepivo protiv antraksa. Osiromašena Francuska nakon 1871. godine brojala je velike žrtve u stočarstvu zbog antraksa. Kako bi riješila taj problem, upregnula je znanost i nastalo je cjepivo protiv antraksa. Louis Pasteur postao je legenda; da nije bilo iskustva s cjepivom protiv antraksa ne bi nastalo cjepivo protiv bjesnoće, a prvi pacijent cijepljen protiv bjesnoće doći će upravo iz područja teritorijalnog spora Njemačke i Francuske. Povijest medicine lišena društvenog konteksta je polovična, pravu mudrost steći ćemo kad iskoračimo preko ruba petrijevih posuda.

Kao „kec na desetku“ došla je 1930. godina. BCG (Bacillus Calmette–Guérin) cjepivo protiv tuberkuloze nastajalo je u burnim godinama prije i tijekom prvog svjetskog rata u Francuskoj. Priče o povijesti tog soja prisjetite se u jednom od prethodnih članaka). Soj BCG došao je u puno zemalja pa je, logično, završio i u Njemačkoj. Tada je BCG cjepivo protiv tuberkuloze bilo oralno, po uzoru na sam početak imunizacije protiv tuberkuloze u Francuskoj. Kasnije će se prijeći na efikasniji, intradermalni način (u kožu). 

Kako je cjepivo bilo oralno, najviše je bio pogođen probavni sustav. Simptomi su bili proljev, anoreksija (odsustvo apetita, odbijanje hrane) i povraćanje. U neke su djece limfni čvorovi duž probavnog sustava narasli na veličinu kokošjeg jajeta. Neka su djeca razvila plućni oblik tuberkuloze, što je u početku izazivalo čuđenje. Tijekom oralne imunizacije vjerojatno je došlo do nehotične inhalacije dijela doze, što je otvorilo vrata infekciji. Ali kako se to moglo desiti? Iskustva u Francuskoj i drugim zemljama potvrđivala su sigurnost soja BCG i odsustvo većih komplikacija, a kamoli pobolijevanja od tuberkuloze.

Istraga i suđenje započeli su 12.10.1931. godine i sam sudski proces trajao je do 6.2.1932. godine. Pariški soj BCG koji je donio dr. Deycke u laboratoriju je uzgajala Fräulein Anna Schütze. Anna nije imala medicinsko obrazovanje, a uzgoj BCG-a radi pripremanja cjepiva radila je u slobodno vrijeme, nakon posla. Središnji ured ministarstva zdravstva dobio je obavijest o ispitivanju dobivenog soja, no ni soj, a niti gotovo cjepivo niti jednom nije bilo ispitano na zamorcima. Testiranje na zamorcima najbolje otkriva potencijalnu opasnost da soj ili cjepivo izazivaju bolest. 

Anna je BCG uzgajala u istom inkubatoru zajedno s bolničkim uzorcima, odnosno patogenim bakterijama uključujući i brojne uzorke uzročnika tuberkuloze. Dr. Deycke gotovo uopće nije nadgledao taj proces. Inkubatori se nikada nisu zaključavali. Da stvar bude još gora, BCG soj se uzgajao na sasvim drugačijoj podlozi, a ne na onoj koju je preporučio dr. Calmette. Istražitelji su otkrili još ružniji skandal. Kada je profesor uvidio da nešto nije u redu, osobno je uništio sve uzorke preostalih kultura i cjepiva u bolnici gdje se cjepivo proizvodilo. 

Od tog tragičnog događaja u desetljećima koja dolaze određena su pravila koja se moraju poštivati. U Europskoj farmakopeji i danas ćete naći zahtjev da osobe koje rade u proizvodnji BCG cjepiva ne smiju raditi s drugim bakterijama, a izrijekom se naređuje zabrana pristupu ili radu drugim mikobakterijama u koje pripada i uzročnik tuberkuloze. Nakon cijele priče jasnije vam je zašto; Europska farmakopeja čuva i nakon devedeset godina gorku uspomenu na ovaj incident. Ljudi iz proizvodnje BCG ni na koji način ne smiju raditi niti u kontroli tog cjepiva kako bi se izbjegao susret s drugim mikroorganizmima.

GMP (dobra proizvođačka praksa) kasnije će to proglasiti kao pravilo za cijelu farmaceutsku industriju, a ne samo za proizvođače cjepiva. Naredit će se jasna dokumentiranost soja, dokaz da nije štetan. Morat će se napraviti tzv. seed-lot sustav gdje pohranjujete uzorke soja iz kojeg se proizvodi cjepivo. Tijekom samog uzgoja mora se dokazati kako se svojstva nisu promijenila i Europska farmakopeja izrijekom naređuje i DNK tip tehnika kako bi razina tog dokaza bila što čvršća. I sojevi iz kojih se proizvodi cjepivo i samo gotovo cjepivo moraju se ispitati na zamorcima. To je fatalno preskočeno u Lübecku. 

Poučeni ulogom Anna Schütze, jasno je da danas uzgoj nije na razini hobija, kako je bio u njenom slučaju, te da zaposlenici moraju biti adekvatno i kontinuirano educirani. To je vrlo striktno. U slučaju da se čak i zaposli profesor/ica mikrobiologije s fakulteta, ili specijalisti mikrobiologije, oni ne smiju početi raditi u proizvodnji bez dodatne edukacije u kojoj su upoznati sa svim pravilima u proizvodnom mjestu. Kao i svakom drugom cjepivu, mora se dokazati i odsustvo drugih mikroorganizama te, naravno, stabilitet cjepiva. Europska farmakopeja prepoznaje problem osjetljivosti BCG na dnevno svjetlo i proizvođač tijekom proizvodnje, skladištenja i prijevoza ne smije cjepivo izlagati dnevnom svjetlu.

Uvedene su i osobne odgovornosti. Voditelji proizvodnje i kvalitete osobno su odgovorni za potencijalne propuste, a postoji i osoba koju nazivamo QP (Qualified Person odnosno osoba zadužena za puštanje serije lijeka u promet) i ta osoba nadgleda svaki korak u proizvodnji i kontroli i osobno je odgovorna za svaku seriju lijeka.

U cijeloj tužnoj i gorkoj priči ostaje zaključak kako se tragedija u Lübecku mogla izbjeći s minimumom pažnje i ispitivanja. U tom procesu svjedočimo jednoj drugoj pojavi, a to je odvajanje proizvodnje cjepiva iz okvira akademskih ili bolničkih institucija. Iz akademskih institucija odvojile su se i agencije koje kontroliraju rad industrije. To je bio neophodan korak profesionalizacije kako bi nastala razina kakvu danas poznajemo u proizvodnji lijekova, ne samo cjepiva.

Za kraj, podsjetite se prethodnih priča iz ovog serijala: prve, o incidentima i problemima cjepiva tipa  TAM i druge, o cjepivima  koja sadrže toksoide odnosno anatoksine.

Slika: Hosltentor u Lübecku.

 

5/5
Podijelite dalje

dr.sc. Stribor Marković mag.pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/