Što je to polietilen-glikol (PEG)?

Što je to polietilen-glikol (PEG)?

Što je to polietilen-glikol (PEG)? Imaju li veze PEG i emulgatori polisorbati? Nalazi li se u nekim cjepivima antifriz kako piše na internetu? Koliko su takve tvari štetne i nalaze li se doista samo u cjepivima? U traženju odgovora na ovo pitanje naučit ćemo više podataka od priče o sastojcima cjepiva.
 
 
Započelo je jodom 1859. godine, točnije rečeno, kemijskim spojem dijod-etilenom. Charles Adolphe Wurtz pomiješao je dijod-etilen sa spojem srebra i octene kiseline, srebrovim acetatom. Reakcija je jedva čekala da se dogodi, Charles je dodao kasnije lužinu, kalijev hidroksid i dobio je spoj etilen-glikol. XIX. stoljeće bilo je zlatno doba organske kemije, neistraženo područje i kemičari su bili poput razigrane djece, pomiješali bi dvije ili tri tvari i pratili promjene (1).
 
Nakon otkrića etilen-glikola nitko nije našao njegovu praktičnu primjenu sve do prvog svjetskog rata kada se počeo koristiti kao antifriz. Pokazivao je daleko bolja svojstva od bilo koje druge tekućine i nakon prvog svjetskog rata doslovce izmijenio je industriju svih tipova vozila. To ćete naći u povijesti polietilen-glikola na internetu, ali to je samo prvi dio priče.
 
Naime, etilen-glikol i polietilen-glikol (PEG) nisu iste tvari. Etilen-glikol je malena molekula koja sadrži dva ugljikova i dva kisikova atoma. Pod određenim uvjetima, ta se molekula može spojiti u veće lance različitih dužina (vidi sliku s primjerom jednog PEG-a).
 
 
Naučimo ovdje jednu činjenicu: u cjepivima se ne nalazi antifriz etilen-glikol, već neka cjepiva sadrže molekule koje sadrže polietilen-glikol u svojoj strukturi. Zabuna je nastala zbog nemarnog pretraživanja interneta, slično kao kod priče o trometamolu. Postoji i pomoćna tvar propilen-glikol koja je slična etilen-glikolu. Ona se koristi kao pomoćna tvar u nekim lijekovima i kozmetici, no ne nalazimo je u cjepivima.
 
Portugalski kemičar i učenik francuske škole kemije XIX. stoljeća, Agostinho Vicente Lourenço, shvatio je kako se molekule etilen-glikola mogu povezati u veće lance i zaslužan je za prve korake u njihovom istraživanju. Lourenço se bavio nizom glikola sličnih etilen-glikolu i kemijski ih povezivao u veće lance (2).
 
Zahvaljujući raznim katalizatorima (ubrzivačima kemijskih reakcija), poput soli magnezija i kalcija, molekule etilen-glikola mogu se spojiti u veću molekulu, PEG. Kontroliranjem reakcije možemo dobiti polietilen-glikol različitih veličine i namjena. U medicinske svrhe koristi se niz PEG-ova koji su definirani prosječnom veličinom (molekulskom masom).
 
Europska farmakopeja opisuje 12 različitih PEG-ova. PEG 300 je najmanji, odnosno najkraći je lanac molekule, a PEG 35 000 je najveći s najdužim lancem. Njegovo drugo ime je makrogol (macrogolum) i pod tim nazivom ga i susrećete u lijekovima.
 
Zašto koristimo PEG u medicini?
Jedna od čestih primjena PEG-ova je problem zatvora i nadutosti te iritabilnog kolona. PEG se koristi i kao „čistač“ crijeva, odnosno za poticanje pražnjenja sadržaja probavnog sustava prije operativnih zahvata jer je sigurniji od nekih drugih laksativa (tvari koje potiču pražnjenje crijeva). Ako ste ikada išli na kolonoskopiju, pili ste lijek poput Moviprepa koji sadrži polietilen-glikol. PEG se prodaje kao lijek ili medicinski proizvod i bez recepta, a zbog svoje sigurnosti. Proljev je moguća logična posljedica oralnog korištenja PEG-a, stoga se uvijek treba držati uputstava o doziranju koje pacijent/ica dobiju od liječnika ili ljekarnika.
 
Osim što je lijek, PEG se koristi kao ekscipijens (pomoćna tvar) u cijelom nizu lijekova. Koristi se u mastima i kremama, supozitorijima i vagitorijima, tabletama, kapsulama te kapima za oči i nos te injekcijskim lijekovima. Njegova glavna uloga je olakšavanje topivosti lijekova. Znatan broj lijekova slabije je topiv u vodi i to možemo poboljšati upravo PEG-ovima. PEG može mijenjati svojstva lijeka.
 
Poznati je primjer korištenje PEG-ova za produženje aktivnosti lijeka. Takve lijekove volimo zvati „depo“ lijekovi i jedan od primjera je depo pripravak protuupalnog lijeka metil-prednizolona poput Depo-Medrola. Nekoliko desetaka injekcijskih lijekova koji se daju u mišić, zglob ili intravenski sadrže polietilen-glikol, među njima je poznati lijek protiv tjeskobe, lorazepam u injekcijskom obliku.
 
U injekcijskim oblicima koji se daju u venu ne smije ga biti više od 30% jer u većim količinama može doći do hemolize (raspada crvenih krvnih stanica). U injekcijskim oblicima je siguran. Tek se kod velikih doza viših od 1 g/kg/dan uočio negativan utjecaj na bubrege. Opisano je samo nekoliko slučajeva oštećenja bubrega ovako visokih doza koje su se morale koristiti isključivo zbog hitne medicinske situacije. Takve se doze rutinski ne koriste. (3)
 
Kvaliteta PEG-a (makrogola) kao pomoćnih tvari je vrlo precizno opisana u Europskoj farmakopeji. Mora se ispitati broj hidroksi skupina (tako se dokazuje veličina molekula), viskoznost (što je veća molekula PEG-a, to je viskozniji, točka zamrzavanjakiselost lužnatost, voda (koje ne smije biti više od 2%).
 
Najvažnija ispitivanja sigurnosti su ispitivanje formaldehida, etilen-glikola, dietilen-glikola i dioksana. Objasnit ćemo kratko jedan po jedan. Formaldehid može nastati spontanom razgradnjom PEG-ova, a njega ne smije biti više od 30 ppm-a (ppm je dijelova na milijun). O formaldehidu u kontekstu nekih cjepiva već smo pisaliEtilen-glikola i dietilen-glikola, tvari iz kojih nastaje PEG, ne smije biti više od 0,4%. 
 
Etilen-oksid je kancerogen i objasnit ćemo u drugom dijelu članka, a njega ne smije biti više od 1 ppm (1 dio na milijun). Dioksan je potencijalni kontaminant i mogući kancerogen i njega ne smije biti više od 10 ppm (10 dijelova na milijun). Ovi limiti nisu slučajni i odabrani su na temelju maksimalnih doza PEG-ova kao lijekova te doza tih tvari koje više ne mogu ugroziti ljudsko zdravlje. Najveće doze nisu u injekcijama, već u proizvodima za oralno korištenje.
 
PEG-ovi nisu prisutni u cjepivima i to sada može zvučati čudno jer se PEG spominje kao jedan od mogućih „krivaca“ za rijetke anafilaktičke reakcije na mRNA cjepiva protiv SARS-CoV-2 virusa. U nekim cjepivima se nalaze tvari koji sadrže PEG skupinu. To nije isto što i PEG i ne možemo ih promatrati kao istu priču. O njima ću pisati u nastavku ove priče.
 
PEG-ovi mogu potaknuti imunološki sustav da stvori protutijela protiv njih. Kako se PEG-ovi nalaze u raznim proizvodima, uključujući i kozmetiku, 1-72% ljudi mogu imati protutijela protiv PEG-ova. Ovako velika razlika među studijama nastala je zbog različitih analitičkih metoda i različitih populacija. Protutijela su IgG tipa. U većini populacije ta je razina protutijela vrlo niska.
 
Kada su se pojavila vrlo rijetka, ali ozbiljna nuspojava anafilaktičke reakcije (oko 4,5 slučajeva na milijun), internetom se proširio strah kako bi velik postotak populacije mogao negativno reagirati na cjepivo. Takva protutijela mogu prepoznati bilo koju PEG skupinu na molekuli, no da bi nastala anafilaktička reakcija, čovjek mora stvoriti IgE klasu protutijela. IgG klasa protutijela koja se javlja u populaciji ne izaziva anafilaktičku reakciju. Protutijela protiv PEG-a najčešće nastaju u ljudima koji se liječe PEG-iliranim proteinima, a o tome čitajte u sljedećem nastavku.
 
Ideja kako je PEG skupina odgovorna za anafilaktičku reakciju možda nije cijela priča. Točno je da je opisana anafilaktička reakcija na PEG u, primjerice, kortikosteroidnim injekcijama koje sadrže PEG. No, cjepivo AstraZeneca i J&J cjepivo isto tako sadrže PEG skupinu u polisorbatu i na nju bi ljudi isto teoretski trebali tako reagirati. Korištenje PEG-ova kao oralnih preparata u velikim dozama je masovno u svijetu, pa bi se takvi problemi susretali ne samo s cjepivima. U budućnosti ćemo doznati više razloga ove rijetke nuspojave. Podsjetimo se da anafilaktička reakcija može nastati zbog skoro bilo kojeg lijeka i hrane.
 
Što smo naučili?
PEG, polietilen glikol odnosno makrogol je masovno korišten kako u injekcijama tako i oralnim oblicima i kozmetici. PEG nije isto što i antifriz etilen-glikol niti je isto što i propilen-glikol. U cjepivima/vakcinama nalaze se molekule koje sadrže PEG u svojoj strukturi (PEG-ilirane molekule). Imunološki sustav može stvoriti protutijela protiv PEG-a, ali se teže reakcije poput anafilakse javljaju iznimno rijetko.
U sljedećem nastavku učit ćemo o PEG-iliranim molekulama u lijekovima i cjepivima, što uključuje i polisorbate i Triton X-100.
 
1. Marc Tiffeneau, La Revue scientifique, vol. 59, 1921
2. Lourenço, A.V. (1863). Ann. Chim. Phys. 67 (3).
3. Jornal of the American College of Toxicology Volume 12, Number 5,1993
4. J Pharmacol Toxicol Methods. Mar-Apr 2020; 102:106678.
5/5
Podijelite dalje

dr.sc. Stribor Marković mag.pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/