Više ili manje kvalitetna cjepiva

Jesu li cjepiva koja dolaze na naše tržište manje kvalitetna?

Ovo se pitanje, bolje rečeno konstatacija ili zabrinutost, često zna vrtjeti po bespućima društvenih mreža. Ono zna naljutiti stručnjake koji se razumiju u cjepiva. Zastanimo na tren i pokušajmo shvatiti dio njegovog izvorišta. 
Na nivou Europske unije postavlja se pitanje neujednačenosti cijelog niza proizvoda. Pitanja sredstava za pranje ali i hrane, a slučajevi poput Nutelle i tjestenine punili su stupce novinarskih članaka. 
Ako su te tvrdnje istinite to je svakako za osudu. Koji bi bili motivi? Bila bi zarada. Potencijalno, cjepivo koji se ne bi moglo prodati francuskom ili njemačkom zdravstvu jer ne zadovoljavaju norme kvalitete, mogle bi naći svoje mjesto u „istočnim“ državama gdje po nekoj logici ili inerciji i mi pripadamo.

Koliko je taj scenarij realan za cjepiva? Nije. Zašto?
 
Tko postavlja zahtjeve za kvalitetom cjepiva?
 
Naše države zahtijevaju iste norme, a to su norme Europske farmakopeje. Ona striktno zahtijeva niz točnih zahtjeva za kvalitetom: koliko virusa u živim virusnim cjepivima, koliko tvari koje potiču imunološku reakciju poput, primjerice, toksoida tetanusa o kojem smo više puta pisali u grupi. 
Zahtijevaju sterilnost, kod cjepiva s aluminijskim adjuvantom koja je najveća dopuštena razina, najvišom razinom formaldehida u nekim cjepivima u kojima se koristi u proizvodnom procesu, koliko konzervansa (ako ga uopće sadrži), tvari zaostalih iz proizvodnje poput ovalbumina o kojem smo pisali. 
Takva razina zahtjeva ne postavlja se namazima s lješnjakom i takve analogije doista ne možemo povući. 
Da je namaz s lješnjakom lijek, točno bi bio propisan udio svake tvari u njima.
 
Zahtjevi Europske farmakopeje samo su jedan dio zahtjeva koji se postavlja pred cjepiva. Drugi set pravila propisala je Europska unija kroz zahtjeve pravila o dobroj proizvođačkoj praksi (engleska skraćenica GMP je postala uvriježena i kod nas). Kompleksnost tih pravila možete detaljno proučiti na sljedećem linku
 
Ta pravila vrlo detaljno propisuju uvjete proizvodnje, osoblje koje radi u proizvodnji, kontroli i praćenju cjepiva, pojedine funkcije u tvrtkama te čak i njihovu hijerarhiju. Ona su ista za sve proizvođače i za sve serije cjepiva. 
Svaki proizvođač mora validirati vlastiti postupak proizvodnje, što znači da se mora uvijek pridržavati točno određenog slijeda proizvodnog procesa. Ne drži li se proizvođač točno određenog slijeda, cjepivo se neće moći staviti u primjenu čak i ako konačni proizvod, cjepivo, zadovoljava sve zahtjeve za kvalitetom Europske farmakopeje. 
 
Osim EU pravila dobre proizvođačke prakse, postoje i dodatni zahtjevi. Pogledajmo jedan maleni primjer koliko su pravila stroga. WHO u proizvodnji cjepiva protiv tuberkuloze striktno zahtijeva provjeru zdravlja ljudi u proizvodnji. Nađe li se ikada djelatnik/ica s pozitivnim nalazom na uzročnika tuberkuloze, ne samo da on/a ne smije više raditi, već se sva cjepiva u kojim je radnik/ica sudjelovao/la istog trena povlače s tržišta čak i kada nije nađen taj uzročnik u njima.
 
Tko kontrolira cjepiva?
 
Cjepiva i njihov proizvodni proces se kontroliraju na dva mjesta.
Prva kontrola je u samoj tvrtki koja ih proizvode i za to su zaduženi nekoliko odjela.
Odjel kontrole kvalitete (Quality Control, QC) raznim analitičkim tehnikama ispituje kvalitetu u samom procesu proizvodnje, međukoracima te finalnom proizvodu, cjepivu. 
 
Ovaj odjel morat će točno dokazati kako svaka metoda ima dovoljnu točnost i preciznost. On vodi računa i o stabilitetu (stabilnosti) cjepiva o čemu ćemo posebno naučiti. Drugi je odjel osiguranja kvalitete (Quality Assurance, QA) koji provjerava da li je sama proizvodnja rađena točno po validaciji odnosno postavljenim pravilima i uvjetima proizvodnje. 
Osiguranje kvalitete redovno nadgleda rad kontrole kvalitete. Posao osiguranja kvalitete je težak jer vodi računa do dubokih detalja, od odjeće zaposlenika i njihovih ormarića do ispravne funkcije uređaja. QA i QC su hijerarhijski neovisni kako bi QA mogao nadgledati rad bez ikakvih potencijalnih pritisaka. 
 
Treći stup provjere je osoba zadužena za puštanje serije cjepiva u promet (korištenje). Na engleskom se to zove Qualified Person (QP) i radi se o osobi koja mora imat točno određena znanja i iskustvo neophodna za tu procjenu i europska pravila to striktno određuju. 
Ta osoba na kraju nadgleda baš svaki korak, od proizvodnje, osiguranja kvalitete i kontrole kvalitete. Tek kada napravi sve provjere, tada dozvoli puštanje lijeka iz tvrtke. QP je i osobno odgovoran/odgovorna pred zakonom (ne samo tvrtkom) i ima vrlo pravni motiv neovisnosti i korektnosti svog rada. QP je neovisan/neovisna od kontrole i osiguranja kvalitete i direktno odgovara upravi.
 
Druga kontrola je u (nacionalnim) regulatornim agencijama za lijekove. One će ispitati svaku seriju cjepiva. To vrijedi neovisno o tome kojem su tržištu namijenjeni. Cjepivo proizvedeno u Belgiji ili Francuskoj jednako će se ispitati neovisno o tome ide li određeni lot u Hrvatsku ili Njemačku. 
Tek kada ga ispitaju i potvrde time rezultate proizvođača, dopustit će njegovo korištenje. 
 
Tko su te “nacionalne regulatorne agencije”? To su, primjerice, L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) u Francuskoj, Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) ili Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS). To će ovisiti o mjestu proizvodnje.
 
Regulatorne agencije za lijekove redovno provjeravaju pridržavaju li se proizvođači tih pravila putem inspekcija. Te inspekcije su sve samo ne ugodne čak i odličnim tvrtkama koje su na njih redovno spremne. Kako su proizvođači danas velike tvrtke, njih ne posjećuju inspektori samo jedne agencije. 
Osim europskih agencija, nadgledaju ih i američki FDA te WHO (Svjetska zdravstvena organizacija). Sve takve organizacije provjeravaju ne samo konačnu kvalitetu cjepiva; provjeravaju i da li su se proizvođači pridržavali tijekom postupka validiranog procesa proizvodnje.
U praksi, čak i ako je cjepivo kvalitetno prema rezultatima analize, cjepivo neće biti dopušteno ili će biti povučeno ako je korišten postupak koji nije validiran. Vidjet ćemo takve primjere. 
Tijekom svake inspekcije uvijek se provjerava što su druge agencije našle kao eventualne propuste ili zamjerke. Osim što nacionalne agencije redovno kontroliraju cjepiva, inspekcije redovno provjeravaju sve serije cjepiva, ma u koju zemlju da išla cjepiva. 
Svako odstupanje bilo bi fatalno po tvrtku. Na žalost, u našoj zemlji smo vidjeli slučaj što se desi kada WHO, primjerice, makne tvrtku s popisa pouzdanih proizvođača.
 
Koliko sustav kontrole funkcionira u realnom svijetu?
 
To sve sada zvuči birokratski lijepo, no da li se desilo da se cjepivo povuče s tržišta zbog kontrole? Naravno, kao i sa svakim lijekom. Katkad to napravi sam proizvođač. 2017. godine GlaxoSmithKline je sam povukao, prije no što je završilo u primjeni, cjepivo Menveo
Zanimljivo, cjepivo je bilo ispravno po svim zahtijevanim kriterijima, ali je u proizvodnom postupku primijenjen mehanički korak koji nije bio validiran. Gotovo sigurno bi cjepivo bilo sigurno i efikasno, ali već je riječ „gotovo“ bila dovoljna da se napravi povlačenje jer je korišten korak koji nije validiran. 
 
To je bio plod neprestanog provjeravanja odjela za osiguranje kvalitete koji je uvijek strah i trepet proizvodnog odjela. 2015. godine isti je proizvođač povukao i prije korištenja cjepivo Flulaval Quadrivalent zbog sumnje u nižu razinu jedne od komponente, tipa B virusa gripe. 
Ovo je bio rezultat višestrukih provjera kako kontrole kvalitete tako i osiguranja kvalitete.
 
WHO je samo ove godine identificirao i naredio povlačenje četiri cjepiva u svijetu za koje se sumnja da su bila krivotvorena. Nakon inspekcije Health Canada, Sanofi Pasteur je 2012. godine povukao BCG cjepivo zbog nađenog malenog broja plijesni u proizvodnji bez obzira što one nisu nađene u cjepivu
 
2012. godine Novartis je povukao niz serija cjepiva protiv gripe jer je nekoliko europskih zemalja našlo male agregirane čestice i kao mjeru opreza naredile povlačenje. Health Canada je napravio isto bez obzira što su njihovi znanstvenici smatrali kako takve čestice ne smanjuju sigurnost i efikasnost cjepiva. U slučaju cjepiva, puše se na hladno i ozbiljno razmatra svaki potencijalni problem. 
 
U slučaju nekih cjepiva, to je uzrokovalo njegov manjak. Nedostajalo je nekoliko milijuna doza BCG cjepiva u cijelom svijetu. Omjer uloženih napora sredstava u proizvodnju, osiguranje i kontrolu kvalitete i konačne cijene bio je nepovoljan za niz proizvođača. 
Sanofi Pasteur je privremeno zaustavio proizvodnju, Statens Serum Institute i indijski i japanski proizvođači nisu mogli napraviti dovoljno doza cjepiva. Poljski Biomed Lublin je nakon puno napora i pomoći stručnjaka iz drugih zemalja uspio proizvesti dovoljno cjepiva u rigoroznim uvjetima zahtjeva europskih agencija.
 
Znaju li proizvođači u koju će zemlju otići cjepiva?
 
Ovo je pitanje naizgled neobično. Tvrtka će, naravno, znati kamo ide već proizvedeno cjepivo. No, neće znati kamo ide kada tek započne proizvodnja. U tome ih često sprječava ljudima slabo poznati faktor, a to je vrijeme potrebno za proizvodnju cjepiva
Neki katkad zamišljaju kako nakon odluke državnog zdravstva koje se brine o nabavci cjepiva, proizvođač to proizvede i isporuči. Istina je sasvim suprotna. I dok se manji broj cjepiva, poput onih protiv gripe, mogu proizvesti u nekoliko mjeseci, znatan dio cjepiva se proizvodi 2-3 godine
 
Ako niste toga bili svjesni, postanite sada. To pogotovo vrijedi za danas česta „5 u 1“ i „6 u 1“ cjepiva. Proizvođač ne može znati 2-3 godine unaprijed hoće li on, ili neka druga tvrtka, dobiti natječaj u Španjolskoj, Austriji ili Hrvatskoj. 
Može samo okvirno projicirati brojke u poslovnoj strategiji. Čak i kad bi mogli i htjeli, proizvođači ne bi mogli unaprijed kalkulirati kome bi to radili „manje“ kvalitetno. Mijenjanje proizvodnih standarada u vrlo kontroliranom procesu bilo bi skuplje, a ne jeftinije i takva aktivnost bi istog trena došla pod povećalo inspektora. 
Uostalom, dali smo primjere kada su se povlačile serije cjepiva iz puno bezazlenijih razloga. U realnosti, gotova cjepiva „čekaju“ ili su u određenom procesu proizvodnje i ovisno o trenutnim narudžbama, opremit će se u kutije ili će se dodati uputa o lijeku na željenom jeziku.
 
Da zaključimo, za sve nas u Europi vrijede jednaka pravila zahtjeva kvalitete cjepiva i njihove proizvodnje koje postavlja Europska farmakopeja i zahtjevi za dobru proizvođačku praksu. Ona su jednako kvalitetna.
5/5
Podijelite dalje

dr.sc. Stribor Marković mag.pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/