Farmakokinetika

Što se desi s lijekom kojeg popijem ili unesem injekcijom? Djeluje li jedan sat ili jedan dan i hoće li doći do željenog mjesta? Odgovore na ta pitanja daje znanost koja se zove farmakokinetika i na simboličnoj slici uz članak shvatili ste kako ovdje koristimo najviše matematike u medicini. Ona će nam dati smjernice, primjerice, koliko često dati neki lijek, da li jednom ili tri puta dnevno i na koji način. Koliko često trebamo tražiti farmakokinetička ispitivanja?
Zadnjih nekoliko godina se iznimno često provlači pitanje farmakokinetičkih ispitivanja cjepiva i, zanimljivo, ne samo glavnih aktivnih tvari – a to su primjerice živi cijepni sojevi ili toksoidi koje i pokreću imunološku reakciju, već i svih pomoćnih tvari (ekscipijensa). Kažu zabrinute stranice, bez farmakokinetičkih ispitivanja tvari u cjepivima ne možemo biti uvjereni u njihovu sigurnost. S druge strane, EMA (Europska agencija za lijekove) kaže: „farmakokinetičke studije uglavnom nisu potrebne jer kinetička svojstva antigena ne daju 
korisne informacije za određivanje preporuke doza“. Što se skriva iz ove kratke izjave?

Pomoćne tvari u cjepivu

Dio tvari iz cjepiva ponašat će se kao i druge male organske molekule, ljudske ili strane, preko tkiva ući će u krvotok i uklonit ćemo ih organima za izlučivanje poput bubrega. Ioni metala poput kalija i natrija, fosfati slijede ovu zakonitost. Neke ćemo metabolizirati (razgraditi ili kemijski promijeniti), poput fenilalanina, glutamata, formaldehida, DNK i RNK. Treću skupinu će „uzeti“ imunološke stanice, poput proteina, virusa u virusnim cjepivima ili toksoida u cjepivima (difterija, tetanus) i na taj način ukloniti.

Postoje pomoćne tvari u cjepivu koje ne možemo farmakokinetički ispitati jer su identične s tvarima koje nam normalno cirkuliraju u organizmu. Na primjer, to su kalij, natrij, kloridi, fosfati i hidrogenfosfati, hidrogenkarbonati, formaldehid, mononatrijev-glutamat, fenilalanin te kako njima svima nedostaje kinetičke studije. Pogledajmo jedan „zastrašujući“ formaldehid o kojem smo pisali ( http://bit.ly/2IUfy4Q). 
 
Prosječno u ljudskoj krvi formaldehida ima 2,5mg po litri kojeg sami stvaramo, svaki dan. On se vrlo brzo razgrađuje i ponovo stvara, takva je naša biokemija. U jednoj injekciji (i to samo nekih cjepiva) bude manje od 0,1mg formaldehida. Znatan dio injektiranog formaldehida će se odmah i transformirati u tkivu, takva je njegova sudbina. U farmakokinetičkoj studiji nemoguće nam je „odvojiti“ formaldehid cjepiva kad ga ima daleko manje od vlastitog, kojeg sami stvaramo, i oni su identični. U nekim objavama su plašili s kalijem „koji zaustavlja srce“. 
 
Sadržaj kalija varira u raznim cjepivima, no uglavnom ga bude do 0,05mg a najmanja razina u krvi je 136 mg/L, dok ga hranom unosimo u gramskim količinama. „Ozloglašenog“ natrij-glutamata (engleski – monosodium glutamate) u cjepivu bude do 0,7mg. S obzirom da se u otopini natrij odvaja od glutamata, to odgovara 0,6mg čistog glutamata. U krvi djeteta do dvije godine glutamata ima 3,95-28,5 mg po litri. To se tiče i svih drugih pobrojenih tvari poput fosfata ali i svih tvari iz medija u kojem se uzgajaju stanice (aminokiseline, vitamini, šećeri…).
 
Tih svih tvari ima daleko više u nama nego u cjepivu. Njihovo određivanje jednostavno nije relevantno, nije bitno niti je izvedivo. Teoretski je izvedivo s izotopima koji mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni, ali informacije koje bi doznali (da ih ima puno manje iz cjepiva nego naših vlastitih) etički ni približno ne opravdavaju takve studije.
 
Male organske molekule
 
Drugu skupinu tvari čine male organske molekule poput, na primjer, sorbitola, manitola, fenol crvenog koje se nalaze u nekim cjepivima poput MMR/MRP cjepiva i o kojima smo već pisali ( http://bit.ly/2TsEwM7 , http://bit.ly/2IDazXR ). Doista, moguće su kinetičke studije ovih pomoćnih tvari samo je pitanje – što bismo s tim doznali? Sorbitol je lijek i dio hrane kojeg primjenjujemo u drugim lijekovima u daleko većoj dozi nego što ga ima u doslovce miligramskim količinama u cjepivu. I studije o njihovoj kinetici postoje. 
 
Takve tvari u dozama kao što se nalaze u cjepivima ne opravdavaju dodatne ili zasebne studije. Upravo zato jer su doze male. Sa stručnijeg aspekta, tko želi istraživati više, očekivana maksimalna koncentracija u krvi (Cmax), AUC (area under the curve) te poluvremena života u odnosu na način aplikacije cjepiva ne opravdavaju ponovna ispitivanja koja za te tvari ionako postoje. Pomoćne tvari u lijekovima općenito, ne samo cjepivima, nisu odobrene naslijepo.
 
Stabilizatori i proteini
 
Što je s DNK, RNK i proteinima u cjepivima? Primjerice, one koje nam u malim količinama dolaze iz staničnih linija na kojima uzgajamo viruse. Što je s pomoćnim tvarima koji su proteini, poput želatine koje je u nekim cjepivima stabilizator? Odgovor zašto ne treba raditi farmakokinetičke studije ovih tvari možete naći u sljedećim člancima. Pročitajte ih, korisni su (http://bit.ly/2MWLN8P, http://bit.ly/2IrCM3a ). Ukratko, njih će razgraditi niz enzima te sam imunološki sustav.
 
Metali u cjepivu
 
Psihološki posebnu priču čine neki metalni spojevi, kao što su aluminijevi spojevi i koji izazivaju strah. Kinetičke studije i modeli postoje. No, kinetičke studije takvih spojeva, za razliku od „jednostavnijih“ natrija i kalija, su i vrlo kompleksni i moraju se razmatrati u terminima godina s obzirom na njihov unos hranom, nekim lijekovima i čak udisanjem i kao i kod kalija i natrija i aluminij susrećemo u ljudskom organizmu ih hrane i okoliša. 
 
Živini spojevi imaju sličnu priču, cjepiva gdje je živa direktni konzervans finalnog proizvoda kod nas više niti nema. Ipak, jednom ću ispričati i priču oko njih jer se ta tema dosta razvlači preko interneta. Podsjetite se članka o aluminiju ( http://bit.ly/31MRAkS ).
 
Kada smo prošli sve grupe pomoćnih tvari, paradoksalno je najlakše odgovoriti pitanje zašto se ne ispituje farmakokinetika glavnih aktivnih tvari cjepiva, poput živih atenuiranih cijepnih sojeva virusa, toksioda tetanusa ili difterije ili rekombinantnih proteina kod cjepiva protiv HPV-a ili hepatitisa B. Današnje moderne tehnike analize bi doista dopustile praćenje u krvi. No njihov mehanizam djelovanja je daleko od jednog Aspirina ili antibiotika. 
 
Njihova koncentracija u krvi ne daje informaciju koliko su efikasne i sigurne i što napraviti s doziranjem. To je pitanje koje odgovaraju studije efikasnosti i sigurnosti samih cjepiva i koja se provode. Sa svim tvarima zajedno, što je jedno od čestih zamjerki „kako te tvari nisu ispitane zajedno“. No, o tim ispitivanjima, pogotovo u slučaju promjena sastava cjepiva, pisat ću mali zasebni članak.
 
EMA daje kratke odgovore kao u slučaju farmakokinetike cjepiva. Iza kratkih odgovora skriva puno, puno više razmišljanja i znanosti no što mislite.
 
5/5
Podijelite dalje

dr.sc. Stribor Marković mag.pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/