mRNA nam je dala cjepivo protiv bolesti COVID-19. Hoće li moći i liječiti? – sciencemag.org

Impresivan uspjeh dvaju cjepiva protiv bolesti COVID-19 u kliničkim ispitivanjima u studenom označio je trijumf jedne prethodno neprovjerene medicinske tehnologije. Ta cjepiva (za jedno od njih je američka Uprava za hranu i lijekove prošlog tjedna odobrila hitnu uporabu) oslanjaju se na genetske upute koje su poznate kao glasnička RNK (mRNA). Ona potakne stanice da naprave protein SARS-CoV-2, koji zatim nauči imunosni sustav prepoznati virus.

Davno prije ove pandemije mRNA je zaintrigirala farmaciju: uočen je potencijal za jednostavan i fleksibilan način isporuke i cjepiva i lijekova. Jedna sekvenca mRNA može popraviti oštećeno srce tako da stvori protein koji potiče rast krvnih žila. Druga bi mogla kodirati enzim koji nedostaje i tako obrnuti tijek rijetke genetske bolesti. Sada su trijumfi s cjepivom izazvali pravi tsunami entuzijazma oko tog koncepta, kaže Gaurav Sahay, farmaceut istraživač sa Sveučilišta Oregon u Corvallisu.

Međutim, mRNA lijekovi – osobito oni koji zamjenjuju korisne proteine kod kroničnih bolesti – prolaze teži put do kliničkih ispitivanja nego cjepiva. Ti lijekovi moraju usmjeriti mRNA na određena tkiva i donijeti snažnu i trajnu korist bez prevelikih nuspojava. Malo ih stigne do kliničkih ispitivanja.

“Ne možete samo staviti drugu sekvencu i liječiti bilo što”, kaže Heleen Dewitte, farmaceutkinja sa Sveučilišta Ghent. Prilagođavanje lijeka mRNA nekoj bolesti često znači prilagođavanje struktura i same mRNA i zaštitnog mjehurića kojim se ona obično prenosi kroz tijelo, poznatog kao lipidna nanočestica.

Primjena cjepiva i nekih mRNA lijekova je relativno jednostavna.

Nakon uboda u ruku, stanice mišića preuzimaju mRNA i umnažaju virusni protein. Imunosni sustav protein prepoznaje kao strani i stvara antitijela i T-stanice kojima se tijelo naoružava za slučaj budućeg prodora tog napadača. Osim SARS-CoV-2, mRNA cjepiva protiv bjesnoće, Zika virusa, citomegalovirusa, gripe i drugih virusa trenutno prolaze klinička ispitivanja.

Lokalno ubrizgavanje – u mišić, ispod kože ili u tumor – moguće je i za neke terapije temeljene na mRNA koje koriste imunosni sustav u borbi protiv raka. U tijeku je više od deset kliničkih ispitivanja takvih terapija.  One kodiraju tumorske proteine ili imuno-signalne molekule kako bi pomogle pojačati napad tijela na stanice raka.

Poruka u boci

Iako se u desecima ispitivanja testira glasničku RNK kako bi se naoružao imunosni sustav za borbu protiv virusa ili raka, samo je nekoliko tvrtki pokrenulo mala klinička ispitivanja drugih terapija – poput mRNA koja nadomješta nedostajuće ili oštećene proteine. Evo nekoliko takvih.

Mnogi drugi mRNA lijekovi moraju putem krvi pronaći put do određenog mjesta u tijelu. Primjerice, kod manjka ornitin transkarbamilaze (OTC), nedostatak enzima uzrokuje nakupljanje amonijaka u krvi, što može dovesti do napadaja, kome i smrti. Da bi se spriječilo nakupljanje, mRNA lijek mora stići do stanica jetre.

Tvrtka za mRNA lijekove Arcturus Therapeutics, koja želi liječiti manjak OTC-a, povećala je količinu lijeka koji stigne u jetru dijelom prilagođujući veličinu i električni naboj lipidnih nanočestica, kaže čelnik tvrtke Joseph Payne. Arcturus je završio početnu sigurnosnu studiju na približno 30 zdravih dobrovoljaca.  Ovog mjeseca lijek je primio prvi od 12 planiranih sudionika s manjkom OTC-a.

Tvrtka se odlučila usredotočiti na nedostatak OTC-a dijelom zato jer jetra prirodno zarobljava i nakuplja čestice iz krvotoka, uključujući terapijske nanočestice. Do drugih tkiva mRNA još teže dolazi, kaže James Dahlman, biomedicinski inženjer s Tehnološkog instituta Georgije. Mnogi timovi dotjeruju strukturu lipidnih nanočestica ili im dodaju molekule koje ih usmjeravaju do određenog organa ili vrste stanica.

Dahlmanov laboratorij i tvrtka koju je osnovao, Guide Therapeutics, razvili su tehniku praćenja putanja tisuća kemijski jedinstvenih nanočestica u životinja obilježivši ih DNA “barkodovima”. Međutim, kaže on, “trebat će nam desetljeće” da otkrijemo odnose između strukture lipidnih nanočestica i njihovih odredišta.

Druga velika razlika između cjepiva i mRNA lijekova jest ta da se cjepiva daju u jednoj dozi ili u samo nekoliko doza. Jednom kad se imunološki sustav obuči za napad na prijetnju, protein proizveden iz mRNA razgrađuje se i ne treba ga se više nadoknađivati. Većina mRNA lijekova koji su do sada ušli u klinička ispitivanja su oni “gdje učinak lijeka traje duže nego lijek sam“, kaže Dahlman.

To vrijedi i za terapije koje koriste mRNA za kodiranje proteina kao što je enzim Cas9, koji može rezati genom i trajno ga mijenjati. Tvrtka za CRISPR tehnologiju, Intellia Therapeutics, poboljšava jednu takvu terapiju na bazi mRNA za nasljednu bolest transtiretinsku amiloidozu. Tvrtka je prvom sudioniku u kliničkom ispitivanju dala lijek prošlog mjeseca.

Međutim, kad su potrebne ponovljene doze mRNA za opskrbu proteinom tijekom života pacijenta, nuspojave – potencijalno zbog nakupljanja lipidnih nanočestica u tijelu ili upalnog odgovora na stranu RNA – postaju znatnije. Ljudi bi mogli prihvatiti da dan ili dva nakon cjepiva protiv COVID-19 osjećaju bol i vrućicu, kaže Ann Barbier, glavna liječnica u tvrtki za mRNA terapiju Translate Bio. “Doživljavati to svaka dva-tri tjedna do kraja života je posve drukčija stvar.”

Ponovljene doze bi se morale bolje podnositi, pa Translate Bio i drugi oblikuju mRNA kako bi tijelu izgledala što prirodnije i isporučuju ga u biorazgradivim nanočesticama.  mRNA terapija koju Translate Bio proizvodi za cističnu fibrozu trenutno je u kliničkom ispitivanju. S jednom dozom lijeka nisu zamijećene ozbiljne nuspojave: neki su pacijenti imali vrućicu, bolove u mišićima ili glavobolju, ali tegobe su bile kratkotrajne i ne suviše intenzivne, izvijestila je tvrtka. U tijeku je ispitivanje primjene više doza.

Povećanje količine proteina koje tijelo stvara nakon primanja doze mRNA smanjilo bi učestalost i veličinu potrebnih doza. Sahay kaže da je jedan pristup taj da se poboljša sposobnost lipidnih nanočestica da “pobjegnu” iz opnastih vrećica kojima ih stanice uvuku u sebe. Tako veća količina mRNA koju nosi nanočestica dobiva priliku za komuniciranje sa staničnim strojevima za stvaranje proteina.

Njegov je tim izvijestio u veljači da su na testovima u stanicama ustanovili da izmjena prirodnih kemijskih inačica kolesterola pomaže lipidnim nanočesticama da uspješnije bježe.

Utrka za mRNA cjepivom protiv COVID-19 nije riješila probleme s isporukom i doziranjem s kojima se suočavaju mRNA terapeutici, ali im je put možda izgladila na druge načine. Kao prvo, proizvođači cjepiva pokazali su da je moguće u kratkom roku proizvesti milijarde nanočestica i niti mRNA. Sahayev tim je i dalje u potrazi za najboljim lipidnim nanočesticama za prijenos mRNA do udaljenih dijelova tijela. “Međutim, onog dana kada netko to pronađe, sve će se promijeniti”, kaže on, jer “sada točno znamo sve potrebne korake” da bismo mRNA doveli do klinike.

Autor: Kelly Servick

Prevela: Marija Blagović

Izvor: sciencemag.org