Pojmovi koji zbunjuju: mutageno, karcinogeno, genotoksično – prvi dio
Pojmovi koji zbunjuju: mutageno, karcinogeno, genotoksično - prvi dio
Živa bića Zemlje neprestano žive u dualizmu – da bi se život adaptirao, moraju nastajati mutacije, ali istovremeno mutacije mogu ugroziti živo biće. Što je mutacija? To je izmjena onih slavnih slova ATGC u slijedu gena molekule DNK i koje zovemo baze. Primjerice, ako je normalni slijed u nekom genu CGC – GGT – GGT, mutacija može promijeniti slijed u TGC – GGT – GGT. Zašto nastaju mutacije? Slova ATGC su ništa drugo do kemikalije u sastavu DNK koje se mogu kemijski mijenjati. Ultraljubičasto zračenje i razna druga zračenja u prirodi mogu kemijski izmijeniti baze. Život u kisiku nosi svoju cijenu, jer je kisik vrlo reaktivan, pa razne molekule s kisikom mogu „napasti“ baze i kemijski ih izmijeniti. Razne druge tvari, prirodne ili sintetske, mogu također izmijeniti baze DNK, pa i fiziološki procesi u tijelu.
Vrlo grubo, genetska informacija (zapis) DNK se može podijeliti na tri skupine. Prva je zapis koji diktira strukturu drugih molekula – proteina i RNK koji kasnije obavljaju svoje samostalne funkcije. Drugi dio DNK je regulator prve skupine i omogućuje stanici da fino kontrolira nastanak proteina i RNK. Treći dio zapisa DNK ima dodatne funkcije, od kojih neke još dobro i ne poznajemo. Mutacija se može dogoditi bilo gdje.
Postoji više razina zaštita od mutacija.
Prvu razinu u šali nazivamo statistička zaštita. Molekula DNK je ogromna i većina mutacija su „ćorak“ – ne mijenjaju ništa u kontekstu funkcije. Mutacija se dogodi u nekom dijelu DNK gdje ta izmjena ne utječe na život stanice i organizma. Ama baš ništa se ne dogodi. Tako se sva živa bića od mutacija koje su uračunate u život na Zemlji. Plove riba i krda gnuova brane od grabežljivaca čistim brojem, pa se igrom statistike smanjuje rizik da nastradaš. Tako su i baze DNK poput gnuova pred lavovima – nadaš se da će proces mutacije promašiti bilo što bitno. U statističku zaštitu pripada i pojam koji nazivamo „degeneracija koda“. Što ako se dogodi li se mutacija u dijelu koji nosi zapis za proteine i RNK? Tri baze, npr. CGC, nosi zapis za jednu aminokiselinu proteina, u slučaju CGC – arginin. Ako nastane mutacija koja bi promijenila slijed u CGT, CGA ili CGG neće se dogoditi baš ništa, jer i taj redoslijed nosi zapis za isto – arginin. Tek kad se promijeni u, primjerice, TGC, dogodit će se funkcijska mutacija – takav gen naređuje da se u protein umjesto aminokiseline arginina ugradi cistein. To može izazvati znatnu promjenu u funkciji proteina, katkad do te mjere da to nije spojivo s životom. Ovo je odlična igra za profesore statistike, kakve su vjerojatnosti da mutacija izazove realnu promjenu u funkciji. Opaska: statistiku kvari činjenica da mutacije nisu nasumične (random).
Druga razina zaštite je preventiva kemijskog oštećenja. Melanini (pigmenti) i urokanska kiselina u koži štite od UV-a. „Popiju“ energiju UV zračenja umjesto da oštete DNK. Sustav antioksidativne zaštite je ogroman i bavi se kisikovim molekulama koje bi mogle izazvati mutaciju. Vitamin E, primjerice, služe samo za tu namjenu u staničnoj membrani, no najbolji antioksidativni zaštitnici su enzimi. Svi ti sustavi, na žalost, imaju svoja ograničenja tako da kao racionalna bića ipak moramo paziti na svoje ponašanje.
Treća razina zaštite služi sanaciji štete kada već nastane. Ukoliko se dogodi mutacija, u samom početku taj sustav spriječi da se ona nastavi. Taj sustav aktivno popravlja oštećenu/promijenjenu DNK. To je ogroman sustav cijelog niza enzima. U bolesti xeroderma pigmentosum osobe ne mogu provesti ni par minuta na Suncu, pod UV zrakama, jer im nedostaju mali dijelovi sustava za popravak oštećene DNK. Ova je bolest možda inspirirala nastanak mita o vampirima, sirotim ljudima koji su od djetinjstva bježali od Sunca (postoje i druge bolesti koje su stvorile mit o vampirima). Pogledajte film Uljezi (The Others) s Nicole Kidman da vidite utjecaj i na filmsku industriju.
Četvrta razina zaštite tijela su** interventni vojnici i policajci**. Ukoliko neka mutacija doista izazove poremećaj u funkciji stanice, oni će se aktivirati. Već na razini stanice unutrašnji policajci mogu osjetiti da sa stanicom nije nešto u redu i takvi policajci naređuju stanici da se samouništi. Postoji nekoliko kontroliranih načina „self-destruct sequence“. Bolje da stanica krepa nego da se otme kontroli ili radi štetu. Keratinociti u koži se programirano žrtvuju samouništenjem da zaštite druge stanice kože od UV. Ako se i stanica otme kontroli, imunološki sustav to može prepoznati i uništiti ju.
Peta razina zaštite genetskog integriteta od mutacije ja pitanje gdje je mutacija. Mutacija može nastati u crijevima ili koži, ali ne i u spolnim stanicama i takva se mutacija neće prenijeti na potomke. U nama od djetinjstva nastaju spontane mutacije, ali daleko od toga da će one nastati na razini koja se nasljeđuje. Ovo je bitno, jer je pojam „mutant“ kroz filmsku industriju i književnost uvelike postao simbol mutacije koja se prenosi na potomke, odnosno nasljedne mutacije.
No, s druge strane, biologija je dizajnirana da mora propustiti neke mutacije. Bez njih ne bi nastala neka nova svojstva. U teškim okolnostima bakterije doslovce forsiraju mutacije kako bi se adaptirale. Ima li takvih primjera u ljudima? Anemija srpastih stanica i favizam su genetske adaptacije nastale nasumičnim mutacijama. Ona nosi veliki rizik, jer može izazvati smrt zbog propadanja crvenih krvnih stanica koje transportiraju kisik. Istovremeno, takve adaptacije nose povećanu otpornost na malariju. Takve su mutacije širile u potomcima, jer bi takvi naši preci imali veću šansu preživljavanja. Ljudi bijele boje kože, mi, nastali smo su kao plod mutacija ljudi tamne boje kože (sjetimo se da pojam rasa više ne postoji). „Gingers“ koji marširaju za dan svetog Patrika su predragi i dobrodošli mutanti.
Ljudi žive u puno dualizama. S jedne strane smo okrutni i željni krvi, s druge strane smo altruistični i duboko u nama je zapisana želja za pomaganjem. Ulaženje u taj dualizam radije bih prepustio filozofima znanosti. Dualizam zaštite od mutacija i želje da one nastanu ukorijenjen je u bićima i barem djelomično je i odgovoran za nastanak tumora.
U svim ovim primjerima uglavnom govorimo o točkastim mutacijama – promjene jedne ili nekoliko pojedinačne baze DNK. Napadom virusa koje se ugrađuju u DNK dolazi do masovnih promjena ne samo jedne baze ili par izoliranih baza. U povijesti primata, o tome sam već pisao, dobili smo virusni protein sincitin koji omogućuje funkciju posteljice u maternici. Sposobnost da pizzu probavimo djelomično već u ustima dugujemo masovnom prijenosu baza DNK virusa. To koristimo već i u farmakologiji. Nedavno su mediji pratili slučaj djevojčice u Hrvatskoj koja je pomoću prijenosa virusom dobila gen koji joj nedostaje. No, nisu virusi jedini način masovnih promjena. Pred puno tisuća godina, na Tinderu je netko zaboravio uključiti u filtere da se traži ista vrsta čovjeka, pa su se pomiješali neandertalci i mi. Mi smo djelomični hibridi kao i kukuruz, nastali križanjem DNK tijekom oplodnje jajne stanice.
Pitanje mutacija i genetskog integriteta su ogromno područje i u biologiji i u medicini, to i možete naslutiti. Vode li sve mutacije u rak? Kako to uopće ispitujemo i kako to znamo, s koliko sigurnosti? Postoji li netko to klasificira taj rizik i kako to interpretiramo?
Foto: RDNE stock project
Za pročitati više:
kemijski mehanizmi oštećenja i popravak DNK Environ Mol Mutagen. 2017 Jun; 58(5): 235–263.
mehanizmi popravka DNK: Signal Transduct Target Ther. 2021 Jul 9;6(1):254. doi: 10.1038/s41392-021-00648-7.
koliko su mutacije nasumične: Nature. 2022 Feb;602(7895):101-105. doi: 10.1038/s41586-021-04269-6. Epub 2022 Jan 12.
5/5