Povijest problema s cjepivima
U serijalu nekoliko priča proći ćemo incidente i probleme s cjepivima koji su se zbivali od samog početka cijepljenja u XVIII. stoljeću. Priče neću slagati kronološki već prema zaključcima koje smo svi naučili iz incidenata. U tim ćemo pričama naučiti razlikovati dva konteksta.
Prvi je problem samog koncepta određenog cjepiva. Drugi problem je pitanje kvalitete ili propusta u proizvodnji i ispitivanju. Incidente i probleme susretali smo ne samo s cjepivima već drugim klasama lijekova uključujući i biljne lijekove i suplemente. Stoga imajmo na umu kako nisu cjepiva izolirana priča u medicini. Kako je ova Facebook grupa tematski vezana za cijepljenje, fokusirat ćemo se na njih i nećemo širiti temu van područja cjepiva.
Prvi je problem samog koncepta određenog cjepiva. Drugi problem je pitanje kvalitete ili propusta u proizvodnji i ispitivanju. Incidente i probleme susretali smo ne samo s cjepivima već drugim klasama lijekova uključujući i biljne lijekove i suplemente. Stoga imajmo na umu kako nisu cjepiva izolirana priča u medicini. Kako je ova Facebook grupa tematski vezana za cijepljenje, fokusirat ćemo se na njih i nećemo širiti temu van područja cjepiva.
Priču ćemo započeti s cjepivima protiv difterije. Podsjetimo se što je difterija zašto je opasna. Problem difterije je toksin bakterije koji djeluje razorno na dišni sustav, srce i druge organe. Pred stotinu godina znanstvenici su otkrili kako toksine difterije i tetanusa možemo pomoću formaldehida učiniti netoksičnima prilikom čega iz toksina nastaju anatoksini. Anatoksini izazivaju putem cjepiva imunološki odgovor i zaštitu, princip koji smo zadržali do danas. No anatoksini su otkriveni tek dvadesetih godina XX. stoljeća. Kakav tip cjepiva se do tada koristio za imunizaciju?
Do početka XX. stoljeća otkriveni su antitoksini– protutijela iz životinja koja su mogla neutralizirati toksin difterije i tetanusa. Obratite pažnju na razliku pojma anatoksin i antitoksin. Protutijela (antitoksini) se vežu za toksin i neutraliziraju ih. U određenoj mjeri su mogla pomoći kod tih bolesti, no antitoksini su imali i nuspojave i njihova djelotvornost nije bila stopostotna. U doba prije anatoksina, prva cjepiva stvorena su na principu pročišćenog toksina bakterije neutraliziranog antitoksinom, tzv. TAM (toxin-anti-toxin mixture). Takav tip cjepiva koristio se još kroz dvadesete godine XX. stoljeća sve do primjene modernije generacije cjepiva s anatoksinima. No cjepiva tipa TAM bila su i rizična. Kompleks antitoksina i toksina je „krhke“ prirode i ukoliko bi se toksin oslobodio iz tog kompleksa, nastao bi problem toksičnosti toksina bakterije.
U gradu Dallasu pogođenom epidemijom difterije provodila se imunizacija. Između 23.10. 1919. i 12.11. 1919. u bolnici je imunizirano oko 300 djece bez ozbiljnijih nuspojava. No, 12. i 13.11. liječnici su uočili iznimno ozbiljne nuspojave. Zabilježeno je ukupno 96 ozbiljnih nuspojava, bolje rečeno trovanja. 74 su bili iznimno ozbiljna slučaja trovanja i ukupno je desetoro djece umrlo. Javljale su se snažne lokalne reakcije: otekline, crvenilo i bol na mjestu injekcije, povraćanje i mučnina, a nakon nekoliko dana došlo bi do problema srčanog mišića i mišića koji omogućuju disanje te bubrega.
Provedena je istraga i ovaj je incident bio vezan samo za jedan jedini lot (šaržu) cjepiva. Stručnjak kojem je povjerena istraga pronašao je visoku razinu slobodnog toksina difterije slobodnog od kompleksa. Nije bilo jasno što je u proizvodnom procesu dovelo do toga. Posumnjalo se na jedan problem: Danyszov fenomen. Jean Danysz bio je poljski istraživač koji je živio u Francuskoj. Otkrio je neobičan fenomen. Logično da je potrebna uvijek ista količina protutijela (antitoksina) za neutralizaciju toksina.
To je bio i princip stvaranja tadašnje generacije cjepiva. No, Danysz je zamijetio kako je bitan i način kako se ta smjesa stvara. Ako se odmah pomiješa toksin i anti-toksin, bit će sve u redu. No, dodajemo li toksin u dva ili više navrata s razmakom od barem 30 minuta, smjesa će sadržavati slobodni toksin i bit će opasna. To se zbiva jer prvi dio toksina veže više antitoksina i spriječi neutralizaciju naknadno dodanog toksina. Sumnjamo da je osoba u proizvodnji dodala toksin u antitoksin ne odjednom već u više navrata te se desio Danyszov fenomen koji je desetoro djece koštao života.
Provedena je istraga i ovaj je incident bio vezan samo za jedan jedini lot (šaržu) cjepiva. Stručnjak kojem je povjerena istraga pronašao je visoku razinu slobodnog toksina difterije slobodnog od kompleksa. Nije bilo jasno što je u proizvodnom procesu dovelo do toga. Posumnjalo se na jedan problem: Danyszov fenomen. Jean Danysz bio je poljski istraživač koji je živio u Francuskoj. Otkrio je neobičan fenomen. Logično da je potrebna uvijek ista količina protutijela (antitoksina) za neutralizaciju toksina.
To je bio i princip stvaranja tadašnje generacije cjepiva. No, Danysz je zamijetio kako je bitan i način kako se ta smjesa stvara. Ako se odmah pomiješa toksin i anti-toksin, bit će sve u redu. No, dodajemo li toksin u dva ili više navrata s razmakom od barem 30 minuta, smjesa će sadržavati slobodni toksin i bit će opasna. To se zbiva jer prvi dio toksina veže više antitoksina i spriječi neutralizaciju naknadno dodanog toksina. Sumnjamo da je osoba u proizvodnji dodala toksin u antitoksin ne odjednom već u više navrata te se desio Danyszov fenomen koji je desetoro djece koštao života.
1922. godine u Belgiji jedno je dijete umrlo od TAM tipa cjepiva protiv difterije, toksin je izazvao nepopravljivo oštećenje srca. Ovog puta se radilo o fizičkoj zamjeni – u pošiljci s cjepivima završila je ampula čistog toksina bakterije.
1924. godine u Massachusettsu (SAD) u dva grada dogodio se incident sličan onom u Dallasu. U dva grada, Concord i Bridgewater, ukupno 43 djece dobilo je ozbiljne znakove trovanja difterijskim toksinom iz TAM tip cjepiva. Srećom, nije bilo smrtnih slučajeva i svi su se oporavili u roku nekoliko tjedana. Ovog puta je istraga bila kompliciranija. Isti taj lot (šarža) nije pokazivao do tada toksičnost. Dapače, 22 djece iz Bridgewatera je primilo istu šaržu deset dana prije bez ikakvih nuspojava. Istraga je otkrila neobičan faktor.
Tih je dana bilo vrlo hladno i došlo je do smrzavanja ampula. Proces smrzavanja narušio je vezanje toksina i anti-toksina i uništio dio antitoksina. Oslobodila se određena količina toksina koja očito nije bila takva kao u incidentu u Dallasu pa srećom nije bilo smrtnih slučajeva. Znanstvenici su proveli niz ispitivanja smrzavanjem i odmrzavanjem i ispitivanjem na eksperimentalnim životinjama i potvrdili su problem smrzavanja cjepiva.
Tih je dana bilo vrlo hladno i došlo je do smrzavanja ampula. Proces smrzavanja narušio je vezanje toksina i anti-toksina i uništio dio antitoksina. Oslobodila se određena količina toksina koja očito nije bila takva kao u incidentu u Dallasu pa srećom nije bilo smrtnih slučajeva. Znanstvenici su proveli niz ispitivanja smrzavanjem i odmrzavanjem i ispitivanjem na eksperimentalnim životinjama i potvrdili su problem smrzavanja cjepiva.
1924. godine u Badenu cijepljeno je 34 djece zbog epidemije difterije. Cijepljene su cjepivom iz kutije Bečkog serološkog instituta u koji je bilo ukupno 50 ampula. Točno polovica djece je razvila teške znakove trovanja toksinom difterija i usprkos intervenciji antitoksinom sedmoro je umrlo. Istraživači kojima je dodijeljena istraga pokušali su dokazati potencijalni scenarij iz Massachusettsa, no to nije bio problem. Sve je ukazivalo na ljudski faktor – dio ampula je bio napunjen toksinom a ne cjepivom s TAM-om. Zašto? Jer je proizvođač na istom mjestu imao pohranjeno, bocu do boce, cjepivo TAM i sam toksin. Isti se problem zamjene desio u Taškentu 1924. godine. Od 14 djece umrlo je nažalost njih 12.
Iz ovih incidenata naučili smo puno. Bio je problematičan sam koncept TAM tipa cjepiva – efekti poput zamrzavanja, načina miješanja toksina i anti-toksina odnosno Danyszov fenomen mogli su očito imati fatalne posljedice. Nova generacija cjepiva s anatoksinima ponudila je sigurnije rješenje i njihov koncept koristit ćemo i dan danas. Ti su incidenti ubrzali njihov nastanak i primjenu. Incidenti su nas upozorili na nešto što će doći tek kasnije – potrebu za dobrom proizvođačkom praksom (GMP).
Kako se moglo dogoditi da netko odstupi od propisanog načina proizvodnje? Kako se moglo dogoditi da se u proizvodnji nađu boca toksina tik do boce cjepiva? Nakon drugog svjetskog rata pravila proizvodnje postat će sve stroža i stroža ne samo zbog incidenata s cjepivima već i onih s drugim klasama lijekova. Naučili smo i paziti na temperaturu pohrane – incident u Massachusettsu nas je podučio da pazimo na jasan raspon temperature pohrane.
Danas se cjepiva koja se zamrznu moraju baciti i to smo naučili i na ovim incidentima.
Kako se moglo dogoditi da netko odstupi od propisanog načina proizvodnje? Kako se moglo dogoditi da se u proizvodnji nađu boca toksina tik do boce cjepiva? Nakon drugog svjetskog rata pravila proizvodnje postat će sve stroža i stroža ne samo zbog incidenata s cjepivima već i onih s drugim klasama lijekova. Naučili smo i paziti na temperaturu pohrane – incident u Massachusettsu nas je podučio da pazimo na jasan raspon temperature pohrane.
Danas se cjepiva koja se zamrznu moraju baciti i to smo naučili i na ovim incidentima.
Koliko je moguć ovakav scenarij danas? Ne. TAM cjepiva više nisu u primjeni. Postoje li sličnosti između današnjih lokalnih reakcija koje znamo susretati i lokalnih reakcija opisanih u incidentima? Ne.
Reakcije na toksin su daleko teže, osim otekline nastajale su doslovce rane i teža oštećenje tkiva. Povišena tjelesna temperatura i mučnine izazvane TAM cjepivima bile su dio daleko teže priče sistemske toksičnosti koja su djelovala razorno na srce, mišiće i živčani sustav, što nije slučaj s današnjim cjepivima.
Reakcije na toksin su daleko teže, osim otekline nastajale su doslovce rane i teža oštećenje tkiva. Povišena tjelesna temperatura i mučnine izazvane TAM cjepivima bile su dio daleko teže priče sistemske toksičnosti koja su djelovala razorno na srce, mišiće i živčani sustav, što nije slučaj s današnjim cjepivima.
Može li se tako nešto desiti s današnjim cjepivima koja sadrže anatoksin difterije ili proteine bakterije koje uzrokuje difteriju, kao što je konjugirano cjepivo protiv pneumokoka? Ne.
To je priča koja vas čeka u sljedećem nastavku. Upoznat ćete u toj priči probleme i incidente izazvane cjepivima s anatoksinima, generacijom cjepiva koje koristimo i danas.
To je priča koja vas čeka u sljedećem nastavku. Upoznat ćete u toj priči probleme i incidente izazvane cjepivima s anatoksinima, generacijom cjepiva koje koristimo i danas.
Slika: stilizirana slika kompleksa toksina i antitoksina.
5/5