Povijest problema s cjepivima

U serijalu nekoliko priča proći ćemo incidente i probleme s cjepivima koji su se zbivali od samog početka cijepljenja u XVIII. stoljeću. Priče neću slagati kronološki već prema zaključcima koje smo svi naučili iz incidenata. U tim ćemo pričama naučiti razlikovati dva konteksta. 

Prvi je problem samog koncepta određenog cjepiva. Drugi problem je pitanje kvalitete ili propusta u proizvodnji i ispitivanju. Incidente i probleme susretali smo ne samo s cjepivima već drugim klasama lijekova uključujući i biljne lijekove i suplemente. Stoga imajmo na umu kako nisu cjepiva izolirana priča u medicini. Kako je ova Facebook grupa tematski vezana za cijepljenje, fokusirat ćemo se na njih i nećemo širiti temu van područja cjepiva.

Priču ćemo započeti s cjepivima protiv difterije. Podsjetimo se što je difterija zašto je opasna. Problem difterije je toksin bakterije koji djeluje razorno na dišni sustav, srce i druge organe. Pred stotinu godina znanstvenici su otkrili kako toksine difterije i tetanusa možemo pomoću formaldehida učiniti netoksičnima prilikom čega iz toksina nastaju anatoksini. Anatoksini izazivaju putem cjepiva imunološki odgovor i zaštitu, princip koji smo zadržali do danas. No anatoksini su otkriveni tek dvadesetih godina XX. stoljeća. Kakav tip cjepiva se do tada koristio za imunizaciju?

Do početka XX. stoljeća otkriveni su antitoksini– protutijela iz životinja koja su mogla neutralizirati toksin difterije i tetanusa. Obratite pažnju na razliku pojma anatoksin i antitoksin. Protutijela (antitoksini) se vežu za toksin i neutraliziraju ih. U određenoj mjeri su mogla pomoći kod tih bolesti, no antitoksini su imali i nuspojave i njihova djelotvornost nije bila stopostotna. U doba prije anatoksina, prva cjepiva stvorena su na principu pročišćenog toksina bakterije neutraliziranog antitoksinom, tzv. TAM (toxin-anti-toxin mixture). Takav tip cjepiva koristio se još kroz dvadesete godine XX. stoljeća sve do primjene modernije generacije cjepiva s anatoksinima. No cjepiva tipa TAM bila su i rizična. Kompleks antitoksina i toksina je „krhke“ prirode i ukoliko bi se toksin oslobodio iz tog kompleksa, nastao bi problem toksičnosti toksina bakterije.

U gradu Dallasu pogođenom epidemijom difterije provodila se imunizacija. Između 23.10. 1919. i 12.11. 1919. u bolnici je imunizirano oko 300 djece bez ozbiljnijih nuspojava. No, 12. i 13.11. liječnici su uočili iznimno ozbiljne nuspojave. Zabilježeno je ukupno 96 ozbiljnih nuspojava, bolje rečeno trovanja. 74 su bili iznimno ozbiljna slučaja trovanja i ukupno je desetoro djece umrlo. Javljale su se snažne lokalne reakcije: otekline, crvenilo i bol na mjestu injekcije, povraćanje i mučnina, a nakon nekoliko dana došlo bi do problema srčanog mišića i mišića koji omogućuju disanje te bubrega. 

Provedena je istraga i ovaj je incident bio vezan samo za jedan jedini lot (šaržu) cjepiva. Stručnjak kojem je povjerena istraga pronašao je visoku razinu slobodnog toksina difterije slobodnog od kompleksa. Nije bilo jasno što je u proizvodnom procesu dovelo do toga. Posumnjalo se na jedan problem: Danyszov fenomen. Jean Danysz bio je poljski istraživač koji je živio u Francuskoj. Otkrio je neobičan fenomen. Logično da je potrebna uvijek ista količina protutijela (antitoksina) za neutralizaciju toksina. 

To je bio i princip stvaranja tadašnje generacije cjepiva. No, Danysz je zamijetio kako je bitan i način kako se ta smjesa stvara. Ako se odmah pomiješa toksin i anti-toksin, bit će sve u redu. No, dodajemo li toksin u dva ili više navrata s razmakom od barem 30 minuta, smjesa će sadržavati slobodni toksin i bit će opasna. To se zbiva jer prvi dio toksina veže više antitoksina i spriječi neutralizaciju naknadno dodanog toksina. Sumnjamo da je osoba u proizvodnji dodala toksin u antitoksin ne odjednom već u više navrata te se desio Danyszov fenomen koji je desetoro djece koštao života.

1922. godine u Belgiji jedno je dijete umrlo od TAM tipa cjepiva protiv difterije, toksin je izazvao nepopravljivo oštećenje srca. Ovog puta se radilo o fizičkoj zamjeni – u pošiljci s cjepivima završila je ampula čistog toksina bakterije.

1924. godine u Massachusettsu (SAD) u dva grada dogodio se incident sličan onom u Dallasu. U dva grada, Concord i Bridgewater, ukupno 43 djece dobilo je ozbiljne znakove trovanja difterijskim toksinom iz TAM tip cjepiva. Srećom, nije bilo smrtnih slučajeva i svi su se oporavili u roku nekoliko tjedana. Ovog puta je istraga bila kompliciranija. Isti taj lot (šarža) nije pokazivao do tada toksičnost. Dapače, 22 djece iz Bridgewatera je primilo istu šaržu deset dana prije bez ikakvih nuspojava. Istraga je otkrila neobičan faktor. 

Tih je dana bilo vrlo hladno i došlo je do smrzavanja ampula. Proces smrzavanja narušio je vezanje toksina i anti-toksina i uništio dio antitoksina. Oslobodila se određena količina toksina koja očito nije bila takva kao u incidentu u Dallasu pa srećom nije bilo smrtnih slučajeva. Znanstvenici su proveli niz ispitivanja smrzavanjem i odmrzavanjem i ispitivanjem na eksperimentalnim životinjama i potvrdili su problem smrzavanja cjepiva.

1924. godine u Badenu cijepljeno je 34 djece zbog epidemije difterije. Cijepljene su cjepivom iz kutije Bečkog serološkog instituta u koji je bilo ukupno 50 ampula. Točno polovica djece je razvila teške znakove trovanja toksinom difterija i usprkos intervenciji antitoksinom sedmoro je umrlo. Istraživači kojima je dodijeljena istraga pokušali su dokazati potencijalni scenarij iz Massachusettsa, no to nije bio problem. Sve je ukazivalo na ljudski faktor – dio ampula je bio napunjen toksinom a ne cjepivom s TAM-om. Zašto? Jer je proizvođač na istom mjestu imao pohranjeno, bocu do boce, cjepivo TAM i sam toksin. Isti se problem zamjene desio u Taškentu 1924. godine. Od 14 djece umrlo je nažalost njih 12.

Iz ovih incidenata naučili smo puno. Bio je problematičan sam koncept TAM tipa cjepiva – efekti poput zamrzavanja, načina miješanja toksina i anti-toksina odnosno Danyszov fenomen mogli su očito imati fatalne posljedice. Nova generacija cjepiva s anatoksinima ponudila je sigurnije rješenje i njihov koncept koristit ćemo i dan danas. Ti su incidenti ubrzali njihov nastanak i primjenu. Incidenti su nas upozorili na nešto što će doći tek kasnije – potrebu za dobrom proizvođačkom praksom (GMP). 

Kako se moglo dogoditi da netko odstupi od propisanog načina proizvodnje? Kako se moglo dogoditi da se u proizvodnji nađu boca toksina tik do boce cjepiva? Nakon drugog svjetskog rata pravila proizvodnje postat će sve stroža i stroža ne samo zbog incidenata s cjepivima već i onih s drugim klasama lijekova. Naučili smo i paziti na temperaturu pohrane – incident u Massachusettsu nas je podučio da pazimo na jasan raspon temperature pohrane. 

Danas se cjepiva koja se zamrznu moraju baciti i to smo naučili i na ovim incidentima.
Koliko je moguć ovakav scenarij danas? Ne. TAM cjepiva više nisu u primjeni. Postoje li sličnosti između današnjih lokalnih reakcija koje znamo susretati i lokalnih reakcija opisanih u incidentima? Ne. 

Reakcije na toksin su daleko teže, osim otekline nastajale su doslovce rane i teža oštećenje tkiva. Povišena tjelesna temperatura i mučnine izazvane TAM cjepivima bile su dio daleko teže priče sistemske toksičnosti koja su djelovala razorno na srce, mišiće i živčani sustav, što nije slučaj s današnjim cjepivima.

Može li se tako nešto desiti s današnjim cjepivima koja sadrže anatoksin difterije ili proteine bakterije koje uzrokuje difteriju, kao što je konjugirano cjepivo protiv pneumokoka? Ne. 

To je priča koja vas čeka u sljedećem nastavku. Upoznat ćete u toj priči probleme i incidente izazvane cjepivima s anatoksinima, generacijom cjepiva koje koristimo i danas.

Slika: stilizirana slika kompleksa toksina i antitoksina.
5/5
Podijelite dalje

dr.sc. Stribor Marković mag.pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/