Farmakogenetika, dio II
U prvom dijelu priče opisao sam pojam farmakogenetike te način na koji geni utječu na razinu lijeka u tijelu. U slučaju nekih lijekova provode se genetska ispitivanja, dok za veći dio lijekova to nije potrebno. U ovom dijelu upoznat ćemo primjere kako geni utječu ne na razinu, već djelovanje lijeka u tijelu. Susrest ćemo crni-bijele primjere gdje se lijek ne propisuje bez genetske analize do čestih slučajeva u kojim su genetske razlike statističke, a ne crno-bijele slike.
Kada sam davno učio farmakologiju, ostao sam pod utiskom vrlo fiksnog svijeta – neki lijek bi djelovao na neki protein/enzim i to je bilo to. Kasnije sam naučio nadogradnju – što ako se taj protein/enzim razlikuju između Ivice i Marice?
Geni ključni za djelovanje lijeka
Najveći broj lijekova djeluje vezanjem za jednu ili više velikih ljudskih molekula – proteine, RNK i DNK. Riskirajući nepreciznost, nazvat ću ih nazvati receptori, jer prihvaćaju molekulu lijeka. Zauzvrat, lijek mijenja funkciju tog receptora – može im smanjiti ili povećati funkciju. Primjer:
• antihistaminik smanjuje aktivnost (koči) receptor za histamin, a kako histamin raste kod peludne hunjavice (alergije na pelud), antihistaminik smanjuje simptome alergije.
Ukoliko postoje genetske razlike receptora između ljudi zbog kojih on ima drugačiju strukturu, to može utjecati na djelovanje lijeka koji se veže za taj receptor. Pogledajmo primjer jedne genetske bolesti:
• cistična fibroza nastaje zbog mutacija gena za CFTR protein. CFTR protein je ključan za funkciju organa koje luče sluzi ili tekućine, poput pluća i organa probavnog sustava, a obično najviše stradaju pluća. Postoji velik broj mutacija. Lijek Kaftrio pomaže kod nekih mutacija poput delta F508, dok, nažalost, kod nekih drugih ne koristi. Prije davanja lijeka obavezno se radi genetska analiza. Stoga to nije lijek za sve pacijente s cističnom fibrozom.
Ovo je primjer gotovo crno-bijele slike: djeluje – ne djeluje, a najčešće ih nalazimo baš kod genetskih bolesti. To je dovelo do razvoja „genetski specijaliziranih“ lijekova. Duchenneova mišićna distrofija nasljedna je bolest u kojoj propadaju mišići. Među pacijentima postoje različite genetske varijante koje uzrokuju istu bolest. Danas postoji niz DNK lijekova koji su dizajnirani, ispitani i registrirani da liječe isključivo jedan genetski tip, pa zbog toga postoji za istu bolest registrirano više lijekova.*
Genetske promjene receptora ne moraju biti samo prisutne između ljudi, već i unutar čovjeka u slučaju tumora. Tumori uglavnom nastaju zbog mutacija odnosno promjene genetske strukture tijekom života čovjeka. Neki lijekovi protiv tumora su vrlo specifični i prije terapije mora se odrediti genetska analiza tumora. Koji je primjer?
• Sotorasib je lijek koji se koristi u liječenju jedne vrste tumora pluća. No, on se koristi kod točno određenog genetskog tipa KRAS proteina u tumoru, nazvane G12C. Ista vrsta tumora genetski se razlikuje od čovjeka do čovjeka.
I ovo je primjer crno-bijele slike: djeluje – ne djeluje. Struktura gena određuje hoće li uopće imati smisla davati lijek.
Razumijevanje farmakogenetike kompliciraju brojni primjeri koji nisu crno bijeli. Uzet ćemo primjer poznatog i starog lijek protiv zgrušavanja krvi, varfarina.
• Varfarin, lijek za sprječavanje zgrušavanja krvi, djeluje na enzim VKORC1 koji postoji u više genetskih varijanti. Te varijante utječu na aktivnost lijeka, ali slika nije crno-bijela. Na skoro sve genetske varijante varfarin djeluje, ali kod nekih će biti potrebna veća doza, a kod drugih manja. Ipak, obično ne radimo rutinska testiranja za VKORC1, jer na doziranje varfarina utječu mnogi drugi faktori, uključujući enzime koje diktiraju koncentraciju lijeka u tijelu te prehrana.** Kako onda pratimo potrebnu dozu? Dozu liječnica/liječnik prilagođavaju praćenjem parametra PV INR iz krvi koji, tehnički, zamjenjuje potrebu genetskog testiranja.
Za niz lijekova genetske razlike gena ključnih za djelovanje su samo statističke kategorije, a ne crno bijele slike. Primjerice, lijek može biti 10 ili 15% manje ili više djelotvoran ovisno o genetskom tipu. To znači da na individualnoj razini jednostavno treba pratiti djelotvornost, a ne forsirati ili odustati od liječenja tim lijekom. Isto tako treba imati na umu da postoji puno lijekova čiji efikasnost ili sigurnost ne ovise o genetskim varijantama među ljudima ili tih varijanti čak niti nema.
U trećem, posljednjem i najbitnijem dijelu pozabavit ćemo se problemima interpretacije farmakogenetike.
*Priča ove klase lijekova je velika i dosta složena koju već dva mjeseca razmišljam kako objasniti. Koga zanima više, na engleskom jeziku naziva se „exon skippers“.
**U literaturi ćete uvijek naći dosta argumenata pro et contra farmakogenetskih ispitivanja varfarina prije samog početka liječenja.
Za dodatno čitanje:
Nat Rev Genet. 2023 Jun;24(6):350-362.
Circulation. 2011 Apr 19;123(15):1661–1670.
Cureus. 2021 Jul 3;13(7):e16144