Farmakogenetika, dio II

U prvom dijelu priče opisao sam pojam farmakogenetike te način na koji geni utječu na razinu lijeka u tijelu. U slučaju nekih lijekova provode se genetska ispitivanja, dok za veći dio lijekova to nije potrebno. U ovom dijelu upoznat ćemo primjere kako geni utječu ne na razinu, već djelovanje lijeka u tijelu. Susrest ćemo crni-bijele primjere gdje se lijek ne propisuje bez genetske analize do čestih slučajeva u kojim su genetske razlike statističke, a ne crno-bijele slike.
Kada sam davno učio farmakologiju, ostao sam pod utiskom vrlo fiksnog svijeta – neki lijek bi djelovao na neki protein/enzim i to je bilo to. Kasnije sam naučio nadogradnju – što ako se taj protein/enzim razlikuju između Ivice i Marice?

Geni ključni za djelovanje lijeka

Najveći broj lijekova djeluje vezanjem za jednu ili više velikih ljudskih molekula – proteine, RNK i DNK. Riskirajući nepreciznost, nazvat ću ih nazvati receptori, jer prihvaćaju molekulu lijeka. Zauzvrat, lijek mijenja funkciju tog receptora – može im smanjiti ili povećati funkciju. Primjer:

• antihistaminik smanjuje aktivnost (koči) receptor za histamin, a kako histamin raste kod peludne hunjavice (alergije na pelud), antihistaminik smanjuje simptome alergije.

Ukoliko postoje genetske razlike receptora između ljudi zbog kojih on ima drugačiju strukturu, to može utjecati na djelovanje lijeka koji se veže za taj receptor. Pogledajmo primjer jedne genetske bolesti:

• cistična fibroza nastaje zbog mutacija gena za CFTR protein. CFTR protein je ključan za funkciju organa koje luče sluzi ili tekućine, poput pluća i organa probavnog sustava, a obično najviše stradaju pluća. Postoji velik broj mutacija. Lijek Kaftrio pomaže kod nekih mutacija poput delta F508, dok, nažalost, kod nekih drugih ne koristi. Prije davanja lijeka obavezno se radi genetska analiza. Stoga to nije lijek za sve pacijente s cističnom fibrozom.

Ovo je primjer gotovo crno-bijele slike: djeluje – ne djeluje, a najčešće ih nalazimo baš kod genetskih bolesti. To je dovelo do razvoja „genetski specijaliziranih“ lijekova. Duchenneova mišićna distrofija nasljedna je bolest u kojoj propadaju mišići. Među pacijentima postoje različite genetske varijante koje uzrokuju istu bolest. Danas postoji niz DNK lijekova koji su dizajnirani, ispitani i registrirani da liječe isključivo jedan genetski tip, pa zbog toga postoji za istu bolest registrirano više lijekova.*

Genetske promjene receptora ne moraju biti samo prisutne između ljudi, već i unutar čovjeka u slučaju tumora. Tumori uglavnom nastaju zbog mutacija odnosno promjene genetske strukture tijekom života čovjeka. Neki lijekovi protiv tumora su vrlo specifični i prije terapije mora se odrediti genetska analiza tumora. Koji je primjer?

• Sotorasib je lijek koji se koristi u liječenju jedne vrste tumora pluća. No, on se koristi kod točno određenog genetskog tipa KRAS proteina u tumoru, nazvane G12C. Ista vrsta tumora genetski se razlikuje od čovjeka do čovjeka.

I ovo je primjer crno-bijele slike: djeluje – ne djeluje. Struktura gena određuje hoće li uopće imati smisla davati lijek.

Razumijevanje farmakogenetike kompliciraju brojni primjeri koji nisu crno bijeli. Uzet ćemo primjer poznatog i starog lijek protiv zgrušavanja krvi, varfarina.

• Varfarin, lijek za sprječavanje zgrušavanja krvi, djeluje na enzim VKORC1 koji postoji u više genetskih varijanti. Te varijante utječu na aktivnost lijeka, ali slika nije crno-bijela. Na skoro sve genetske varijante varfarin djeluje, ali kod nekih će biti potrebna veća doza, a kod drugih manja. Ipak, obično ne radimo rutinska testiranja za VKORC1, jer na doziranje varfarina utječu mnogi drugi faktori, uključujući enzime koje diktiraju koncentraciju lijeka u tijelu te prehrana.** Kako onda pratimo potrebnu dozu? Dozu liječnica/liječnik prilagođavaju praćenjem parametra PV INR iz krvi koji, tehnički, zamjenjuje potrebu genetskog testiranja.

Za niz lijekova genetske razlike gena ključnih za djelovanje su samo statističke kategorije, a ne crno bijele slike. Primjerice, lijek može biti 10 ili 15% manje ili više djelotvoran ovisno o genetskom tipu. To znači da na individualnoj razini jednostavno treba pratiti djelotvornost, a ne forsirati ili odustati od liječenja tim lijekom. Isto tako treba imati na umu da postoji puno lijekova čiji efikasnost ili sigurnost ne ovise o genetskim varijantama među ljudima ili tih varijanti čak niti nema.

U trećem, posljednjem i najbitnijem dijelu pozabavit ćemo se problemima interpretacije farmakogenetike.

*Priča ove klase lijekova je velika i dosta složena koju već dva mjeseca razmišljam kako objasniti. Koga zanima više, na engleskom jeziku naziva se „exon skippers“.
**U literaturi ćete uvijek naći dosta argumenata pro et contra farmakogenetskih ispitivanja varfarina prije samog početka liječenja.

Za dodatno čitanje:
Nat Rev Genet. 2023 Jun;24(6):350-362.
Circulation. 2011 Apr 19;123(15):1661–1670.
Cureus. 2021 Jul 3;13(7):e16144

Podijelite dalje

dr. sc. Stribor Marković, mag. pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/