Farmakogenetika, dio III

„Le langage est source de malentendus.“ „Govor je izvor nesporazuma.“

Antoine de Saint-Exupéry

Dajte si vremena, kad vremena imate. Priča je narativno usmjerena medicinskim djelatnicima, ali je poučna svima.

U prva dva dijela priče prošetali smo kroz osnovne pojmove farmakogenetike uz primjere dvije skupine gena koji utječu na lijekove. Prvi su geni koji utječu na razinu lijekova u tijelu, a drugi su geni koji utječu na samo djelovanje lijeka. U ovom trećem nastavku razmotrit ćemo ključne probleme interpretacije i percepcije farmakogenetike, pogotovo povezane s Direct-to-Consumer (DTC) farmakogenetskim testiranjima. Gotovo po pravilu svi problemi nastaju zbog pogrešne komunikacije, a ne zbog znanstvene netočnosti. Ponovio bih činjenicu da su riječi tek manji dio svake komunikacije. Osim komunikacijskog postoje problemi prihvaćanja i učenja.

Problem pojma personalizirane medicine

Personalizirana medicina je lijepa riječ čija je popularnost porasla i činjenicom da donosi prednosti u prijavi znanstvenih projekata, a često se spominje i na kongresima medicinskih struka. Koje pogrešne percepcije mogu nastati u komunikaciji? Ne jednom sam znao doživjeti da pacijenti/ce doživljavaju pojam kao da će netko dati lijek dizajniran samo za njih. Takva očekivanja rastu kod vrlo teških i kroničnih bolesti. Jedan od vrlo rijetkih primjera potpuno personaliziranog lijek baziran na farmakogenetici je Milasen.* Prvo je pravilo etične komunikacije razjasniti da će osoba potencijalno dobiti već poznati lijek kojeg primaju i drugi, a ne dizajniran za njih već samo adekvatniji.

Pogledajmo jedan tipičan primjer često korištene klase lijekova. Ukoliko osoba ima problematičan metabolizam lijeka zbog genetske strukture enzima koji taj lijek metaboliziraju, farmakogenetskim ispitivanjem može se odabrati drugi lijek istog mehanizma, ali kojeg ne metabolizira taj enzim.

• Inhibitori protonske pumpe (IPP) su lijekovi koji smanjuju kiselost sadržaja želuca i koriste se kod bolesti poput gastritisa. Puno IPP-ova metabolizira enzim CYP2C19 koji se razlikuje od čovjeka do čovjeka: neki metaboliziraju sporo, a neki brzo. Na razinu u tijelu i djelotvornost nekoliko IPP lijekova genetske razlike CYP2C19 manje utječu.** To je korisna informacija u slučaju nuspojava ili nezadovoljavajućeg učinka, ne zaboravljajući da metabolizam lijeka nije jedini faktor.

U realnom životu iza personalizirane medicine skriva se uobičajen pojam algoritma: „ukoliko je ovo, onda propiši to i to“, a to je već dugo poznata paradigma u medicini. U komunikaciji uvijek treba jasno i iskreno reći da personaliziranu medicinu ograničava raznolikost odobrenih lijekova za pojedinu bolest. U nekim situacijama odabir je širok, a u nekim uzak. To ne umanjuje vrijednost truda koji stoji iza naziva.

Nedostatak konteksta i crno-bijeli svijet

Genetski test može naznačiti da pacijent ima genetsku varijantu povezanu s „lošim metabolizmom“ određenog lijeka, bez pojašnjenja što to klinički znači. Koja može biti posljedica? Pacijent/ica može pogrešno zaključiti da ne smije uzimati taj lijek, iako bi lijek i dalje mogao biti siguran i učinkovit uz prilagođenu dozu i praćenje. Na testovima se znaju navoditi primjeri lijekova i ne jednom sam znao susresti da osobe onda interpretiraju da sve te lijekove ne smiju koristiti. Osim ideje potpunog izbjegavanja, česta je i ideja da će sa svakim lijekom na listi „ obavezno biti problema“. Imajte na umu: pored vas je osoba koja vjerojatno osjeća zabrinutost ili strah. Pogledajmo primjer već spomenut u prvom dijelu serijala:

• Često korišten lijek protiv boli i vrućice ibuprofen neki ljudi mogu brže ili sporije metabolizirati. Ta činjenica ne znači da osoba ne smije koristiti lijek. Djelotvornost i odabir doze ne mora ovisiti samo o metabolizmu, nego i o trenutnom stanju osobe.

Stoga sugeriram da se osobama jasno komuniciraju ograničenja i vrlo eksplicitno kaže što znači „da netko brže/sporije metabolizira lijek“, te da to ne znači da je određeni lijek zabranjen za tu osobu samo zbog toga što je na listi testa. Postoji i suprotan problem da se neki lijek temeljem testa protumači kao „idealan“, no hoće li to biti ovisi i o drugim faktorima.
Binarnost razmišljanja, crno-bijelo, najtoksičniji je element interpretacije, a nalazimo to i u nutrigenomici, koja je pak tema za sebe.

Složenost farmakogenetike

U direct-to-consumer testovima (DTC) privatnih laboratorija i poliklinika dolazimo do problema kako osobi koja je platila test u pola sata ili sat vremena objasniti gradivo koje se uči u najmanju ruku mjesecima i to već kada imate dobro predznanje farmakologije. Objašnjavaju se enzimi i lijekovi koje osoba nije srela i možda nisu uopće relevantni za osobu niti će ikada biti. Čak i kad se radi o vrlo pametnoj osobi, komunikacijski slom je samo pitanje trenutka. Osoba krene nakon toga sama kopati po internetu i tu počinje spirala užasa, jer se ove teme vuku i u Facebook grupama gdje ne pripadaju. U komunikaciji navodite isključivo ono što je relevantno za osobu, jasnim rječnikom i odmornog duha. To je ponekad teško ako ste u šest popodne došli nakon cjelodnevne smjene na drugom radnom mjestu.

Farmakogenetika može razriješiti neke ozbiljne dileme i pomoći u odabiru lijeka i doze. Literatura i praktični život je prepun takvih lijepih primjera; na prethodnim objavama komentirali su neki kolegice i kolege upravo i to. No uvijek treba gledati cjelovito – dob, životne navike, tjelesna težina, drugi lijekovi – sve to treba ugraditi u mišljenje. Čovjek nije samo genska struktura, slijed baza u DNK. Stručna osoba ne bi trebala samo interpretirati test, već uzeti u obzir osobu.

Preširoki test, očekivanja i usklađenost

DTC testovi znaju nuditi vrlo široke i skupe panele u stilu „neka se nađe“ i obećavajući da će im to biti korisno do kraja života ma koju terapiju odabrali. To znači i gomilu podataka koji su u danom trenutku potpuno nekorisni. Zdravstveni sustav, ma kakav da bio, malo je mudriji i fokusirano testira (zbog štednje) što je relevantno za osobu u tom trenutku. Ciljana, jeftinija testiranja su etičnija i komunikacijski jednostavnija. Široki paneli nose katkad i rizik zastarjelosti. Sjećam se da su DTC poput već zaboravljenog 23andme nudili testove koji predviđaju koji geni diktiraju rizik da marihuana izaziva psihozu ili da statini smanjuje koenzim Q10, premda su studije u međuvremenu potvrdile da genetske razlike ne objašnjavaju zašto se kod nekih ljudi pojavljuju.

Vrlo često se ljudi zapute na ispitivanja kada trenutno liječenje ne daje rezultate ili izaziva neželjene efekte. Nažalost, ne može uvijek farmakogenetika dati odgovor, jer smo još daleko od toga da doista znamo sve odnose gena i lijeka u jednoj osobi. U svemu postoji ograničenje. Komunicirati farmakogenetiku kao zadnju slamku spasa nije etično.

Znalo se dogoditi da u istoj ustanovi osoba prvo dobije preporuku specijalista, pa tek nakon toga se interpretira farmakogenetski test koji ne utječe na samu preporuku. Plaćanje testa je bilo potpuno neiskorišteno. Ne znam što da kažem na to.
„A sad popričajte sa svojim liječnicom/liječnikom“ noseći deset stranica gusto tipkanog teksta ne vodi nikamo. Direktna suradnja i iznimno jasno mišljenje su presudni.

Prihvaćanje

Na kraju bih potpuno zaokrenuo smjer. Već u komentarima na prva dva dijela susreo sam pritužbe oko neprihvaćanja farmakogenetskih testova među nekim medicinskim profesionalcima. Znale su se događati ljutite i posprdne reakcije ili ignoriranja na vrlo jasne rezultate koji su potencijalno relevantni za liječenje. To nije dobro. U nekim područjima, pogotovo onkologiji, barem dio farmakogenetike je sada rutinski posao; u drugim područjima postoji prostor za prihvaćanje i napredak. Uvijek se nameće bolna tema troškova, ali farmakoekonomika nije moje područje. Testiranja prije svake terapije nije smisleno. Postavlja se ne samo pitanje suradnje struka već i volje struka da se prihvate tog područja, ali ja mogu samo lajati na Mjesec. Vječiti sam utopist svijeta u kojem dominira dobra volja.

Ukoliko radite u ovoj domeni, odvojite uvijek i realnost nocebo efekta kao motivacije. To nije razlog žigosanja ljudi. Nevjerojatan strah se zna nagomilati u sustavu zbog nekih nepromišljenih riječi u komunikaciji, uživo ili online, kako od medicinskih djelatnika tako i od ljudi koji s medicinom nisu povezani. Nocebo je vrlo čest. Ljudi se plaše ne samo lijekova, već i promjena životnih navika i promjena sebe samih. Puno, puno rjeđe u pozadini motivacije mogu biti neke druge priče, poput Münchhausenovog sindroma by self i još rjeđe by proxy. Ipak, s godinama ih čovjek susretne, a by proxy oblik je posebno mučan. Engleski jezik koristim da lakše nađete informacije.

Poruka svim mojim kolegicama i kolegama u struci da se razvijaju. Prije skoro deset godina moja dragi prijatelj Alan Ramić me pitao što ću raditi kada me zamijeni AI. Tada je to zvučalo kao SF, sada je realno pitanje. U potrazi za odgovorom puno sam toga promijenio, prije svega sebe. Sretno vam traganje.

Dodatna literatura:
*N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1644-1652.
**Clin Pharmacol Ther. 2020 Sep 20;109(6):1417–1423.
BMJ Open. 2024 Nov 5;14(11):e087064.
Pharmacogenomics. 2016 Aug 17;17(14):1595–1605.