Farmakogenetika, dio I

Odabrao sam temu farmakogenetike premda se po pravilu ne povezuje s ičim izvan okvira medicine. Ipak, u posljednjih desetak godina znatno raste segment Direct-to-Consumer (DTC) genetskih testiranja (direktno prema potrošaču) koja su dostupna u privatnim poliklinikama i laboratorijima. Postoji rizik pogrešne interpretacije i tvrdnji, pa čak i zloupotrebe. Zbog opsežnosti teme, podijelio sam ju u tri dijela. Prva dva dijela objašnjavaju opće koncepte, a u trećem dijelu ćete čitati o rizicima pogrešnih interpretacija.

Farmakogenetika proučava kako naši geni ili geni individualnih stanica utječu na djelotvornost i sigurnost određenog lijeka. Postoji i naziv farmakogenomika, a značenje tih riječi može biti zbunjujuće. Neki smatraju da su sinonimi, dok drugi tvrde da se farmakogenetika odnosi na uski skup gena relevantnih za djelovanje lijekova, dok se farmakogenomika bavi širim utjecajem cijelog genoma na lijekove. Ove razlike nisu bitne za svrhu ovog članka. Za vas koji ne volite puno čitati, samo zaključak – farmakogenetika je vrijedan dio medicine, ali nije svemoćna u predviđanju sigurnosti i djelotvornosti lijeka.

Kako genetske razlike utječu na lijekove?

Ljudi se genetski razlikuju, a to znači da se razlikuju i neki njihove RNK i proteini koje geni kodiraju – proteini/RNK mogu imati različite funkcije ili aktivnosti. Razlike nekih gena mogu utjecati na sigurnost i djelotvornost lijekova. Postoje dva glavna načina na koja genetske razlike utječu na lijekove:

1. geni koji utječu razinu lijeka u tijelu (način kako se lijek transportira, metabolizira, raspodjeljuje u organizmu i izlučuje)

2. geni ključni za djelovanje lijeka (farmakodinamika)

1. Geni ključni za razinu lijeka u tijelu

Ova (farmako)genetska ispitivanja su za mnoge kolegice i kolege iz medicinske struke sinonim farmakogenetike, premda su tek njezin dio. Najčešće se ispituju enzimi koji metaboliziraju lijekove. Ako je enzim koji metabolizira lijek spor, lijek će imati veću koncentraciju u tijelu. Ako je brz, koncentracija lijeka bit će niža. U prvom slučaju može doći do nuspojava i toksičnosti, dok u drugom slučaju lijek možda neće biti djelotvoran.* Brzinu mogu snažno određivati upravo genetske razlike među ljudima.

Primjer:

• Siponimod, lijek za multiplu sklerozu, metabolizira enzim CYP2C9. Kod osoba koje imaju genetsku varijantu CYP2C9*3, enzim je vrlo slabo aktivan. Takvim pacijentima siponimod je kontraindiciran (ne smije se davati) jer spor metabolizam uzrokuje nakupljanje lijeka do razine koja može biti toksična. Svi pacijenti se testiraju prije primjene ovog lijeka.

Brojni lijekovi se metaboliziraju enzimima koji su različiti u među ljudima. Znači li to da za svaki lijek treba unaprijed znati genetiku? Ne. Pogledajmo primjer:

• Ibuprofen, koji se također metabolizira putem CYP2C9, ne zahtijeva farmakogenetsko testiranje. Ibuprofen ima širok terapijski raspon (200-800 mg po dozi) i dodatni enzimi sudjeluju u njegovoj razgradnji. Njegova djelotvornost i sigurnost ovise o brojnim drugim faktorima, a ne samo o brzini metabolizma.

Genetsko testiranje se provodi samo kada postoji rizik lakog prelaska toksične razine, a kada na tu razinu najviše utječe jedan gen. Drugim riječima, kada nam genetski test pouzdano može predvidjeti utjecaj na njegovu razinu u tijelu. Relativno malen broj lijekova to zahtijeva. Zašto? Struktura gena često nije jedini faktor koji utječe na razinu lijeka u tijelu. Primjer je enzim CYP3A4 koji metabolizira velik broj lijekova. Postoje različite genetske varijante koje mogu imati različitu aktivnost, no na CYP3A4 daleko više utječu čimbenici okoliša, drugi lijekovi, te hrana i neke biljke. Sok grejpa koči CYP3A4 neovisno o genetskoj strukturi. Relativno velik broj lijekova metabolizira CYP3A4 i to je razlog zašto na njihovim uputama o lijeku možete pročitati da trebate izbjegavati sok grejpa. Ovo je primjer gdje ispitivanje gena ima manju vrijednost – uzalud genetsko ispitivanje kada sok grejpa daleko više utječe na njegovu aktivnost od same strukture gena.

Što radimo kada više individualnih i genetskih faktora utječe na razinu lijeka u tijelu? Kod nekih lijekova pratimo njihovu koncentraciju u krvi. Primjer su neki lijekovi koji sprječavaju odbacivanje transplantiranog organa, poput takrolimusa.

Ispitivanje gena koji su ključni za razinu lijeka u tijelu su najčešće jedini koji se nude u komercijalnim farmakogenetskim testovima u Direct-to-Consumer (DTC) ponudama, premda su tek dio farmakogenetike.

U drugom dijelu upoznat ćemo primjere kako geni ključni za djelovanje lijeka mogu odrediti primjenu lijeka, kada to ima smisla ispitivati, a kada nema smisla.

*Prolijekovi mogu dodatno komplicirati ovu priču, a znat će ih struke koje se bave lijekovima.

Za čitati više:
• Front Pharmacol. 2023 May 18:14:1189976.
• Eur J Clin Pharmacol. 2008 Jan 26;64(2):133–157.
• Udžbenici o farmakologiji za bazične koncepte

dr. sc. Stribor Marković, mag. pharm.

1992. godine upisujem studije medicinske biokemije na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu. Nakon završene četiri godine studija odlučujem upisati i studij farmacije. Svoj tadašnji znanstveni interes imao sam prilike razviti radeći kroz dvije godine diplomski rad kod dr. Blaženke Grahovac i cijelom tadašnjem timu Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u čijem sam laboratoriju imao prilike napraviti svoje prve korake. Diplomirao sam na temu molekularnog određivanja vrste Borrelia burgdorferi sensu lato u kliničkim uzorcima. Zahvalan sam i drugoj mentorici, profesorici Marici Medić-Šarić na gotovo majčinskoj podršci i na prvoj znanstvenoj publikaciji. 1998. godine diplomirao sam oba studija i stekao titule magistra farmacije i diplomiranog inženjera medicinske biokemije. Vrlo kratko sam 1998. godine radio kao asistent na zavodu za organsku kemiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta, a već iste godine zapošljavam se u istraživačkom institutu PLIVA d.d. čiji sam stipendist bio dvije godine. Počeo sam raditi kao istraživač u grupi koja se bavila istraživanjem novih protuupalnih lijekova kod dr. Mladena Merćepa. Njemu sam zahvalan, kao i svim kolegama, na svemu što sam naučio u znanosti, a toga je bilo puno. Biram li između istraživanja u industriji i akademskom okružju odabirem industrijsko okružje. Plod toga je nekoliko znanstvenih publikacija i više patenata. Postajem direktor istraživačkog programa u PLIVA d.d., a potom i voditelj stanične biologije u GlaxoSmithKline (GSK). Teško je nabrojati sve što sam prošao u znanstvenom iskustvu, od in vivo modela, molekularne i stanične biologije i niza tehnika. Smatram to privilegijom jer današnji koncept znanosti u industriji katkad više ograniči ljude nego im daje slobode. Više se ne smatram istraživačem i znanstvenikom, premda je, tko zna, jednom moguće da se vratim na taj posao. Ne volim ni da me tako zovu jer se ne volim krivo predstavljati. Kao prilog svoje povijesti prilažem listu radova. Ipak, ta povijest posla mi je dala puno vrijednog i zahvalan sam nekima omraženoj farmaceutskoj industriji na svemu što znam. 2005. godine postao sam doktor farmaceutskih znanosti s temom disertacije „Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova.“ 2011. godine igrom neobičnog slučaja zaposlit ću se u Imunološkom zavodu d.d. najprije na Zavodu za transfuzijsku medicinu, a potom i kao direktor kvalitete. Bez obzira na težinu, to mi je bila velika privilegija i naučiti suptilnosti kontrole kvalitete cjepiva i proizvoda ljudske plazme obogati čovjeka za nivo striktnosti u kvaliteti koju druge grane industrije jedva dosežu. Bila mi je teška odluka otići i dan danas mi je žao te institucije i predivnih kolega koje sam tamo upoznao. Gdje su tu eterična ulja i biljke? Bezazleni tečaj aromamasaže u Aromari 2001. godine na kraju se pretvorio u hobi i interes. Zahvalan sam svojoj tadašnjoj tvrtki da je to bez problema ne samo tolerirala već su me i neki kolege ohrabrivali. Stekao sam samo jednu impresiju: svijet ljekovitih biljaka i eteričnih ulja je kaotični divlji Zapad u odnosu na striktnost svijeta farmaceutske industrije. U njemu ima potencijala koji treba razviti. Vremenom, to mi je postao moj glavni posao. Trebao sam položiti test i vlastite naivnosti i vremenom sam izgradio sve jasniji stav što je u tom svijetu prirodnih tvari i lijekova smisleno, a što je odnijela povijest. Svijet New Age-a ostavio je gorke uspomene na svijet „alternative“ i o tome trebam jednom napisati knjigu. Moj interes prema biljkama proširio se davno u svijet kozmetike, ali osobno ružno iskustvo dr. Stribor kozmetike udaljilo me još prije 3 godine od tog svijeta. Što sam znao, prenio sam na Plantageu kao mali hommage tom vremenu. Ako ikada nadrastem to gorko iskustvo ovaj interes, barem u smislu hobija, možda će se vratiti. Da bi se to desilo, ono staro prvo mora umrijeti, ali o tome više ne odlučujem ja. Moj današnji svijet je uvijek podređen osobnom učenju i iskustvu. Savjetujem pacijente i drago mi je što sam uopće prvi u struci razvio takav koncept koji je dio posla XXI. Stoljeća. Zahvaljujem se Atlantic Farmacia na uspješnoj suradnji kroz godine. Educiram puno druge i iz povijesti svojih prethodnih poslova pokušavam prenijeti svoja iskustva drugima i poraditi na općem znanju ne samo medicinskih djelatnika već cijelog društva. Aktivno pišem na Facebooku, izdao sam knjigu koja je plod tog pisanja, u grupi Samoniklog jestivog bilja, ali i u grupi Cijepljenje/vakcinacija – grupa za sve koji imaju pitanja i nedoumice, čime se zahvaljujem Imunološkom zavodu. Znam biti težak, premda sam uglavnom blagog karaktera. Tvrdoglav sam, ponekad prednost, katkad mana. Tko me povrijedio/la i financijski iskoristio/la, zauvijek ima zatvorena vrata. Nisam zlopamtilo osim u ekstremima kojih, srećom, nema puno. Na prste dvije ruke. Volim planinariti, to već mnogi znaju. Volim biljke ali i sve prirodne znanosti. Govorim francuski i engleski jezik. Više na: https://www.plantagea.hr/o-meni/