Kako je Oka pomogao napraviti cjepivo protiv vodenih kozica

Fenomen

Počelo je kao bezazlena dječja igra, baš kao uvijek. Mladi Teruyuki Takahashi igrao se s prijateljem. Par dana kasnije, njegov prijatelj zaleći će u krevet s osipom. Bila je godina 1964. i Beatlesi će započeti svoju prvu veliku svjetsku turneju. Njihov fenomen postat će poput epidemije, zarazne kao vodene kozice. Teruyuki nije još bio svjestan epidemije Beatlesa, ali će postati svjestan svoje prve ozbiljne bolesti. Vodene kozice dječaka Teruyukia prošle bi nezapisane u povijesti da se nisu poklopile dvije okolnosti sudbine.

Prva okolnost bio je Teruyukijev otac, jedan od najuglednijih japanskih virologa, dr. Michiaki Takahashi. Michiaki je diplomirao medicinu u Osaki. 1964. godine boravio je na istraživačkom radu u SAD-u i bavio se ospicama i virusom dječje paralize. Druga okolnost sudbine bio je sam klinički tijek Teruyukijevih vodenih kozica. Kako je sam Michiaki kasnije pričao, uvijek je bio svjestan „bezazlenosti“ vodenih kozica i smatrao je kako će njegov sin za nekoliko dana biti dobro, tek s nekoliko krastica na koži. 

Teruyukijevo tijelo bilo je prekriveno crvenim osipom, rasla mu je tjelesna temperatura i bezazlena bolest poprimala je zloćudni tijek. Sve je teže disao i stanje je bilo toliko ozbiljno da je Michiaki, kao liječnik, bdio nad djetetom puno dana i noći. Na svojoj se koži jedan otac uvjerio kako ne treba olako shvatiti niti jednu virusnu bolest i kako se statistika blage bolesti može prelomiti na nekom bližnjem bez ikakvog pravila. Kao virolog, obećao je samom sebi da će povratkom u Japan pronaći cjepivo protiv bolesti koja je ozbiljno ugrozila život njegovog sina.

Oka

Sve je započelo 1971. godine kada je dr. Giichi Maruyama izolirao virus vodenih kozica iz mladog pacijenta koji je od njih obolio. Mladi pacijent prezivao se Oka, pa je i virus dobio ime po prezimenu. Od doba Pasteura pa sve do stvaranja cjepiva protiv ospica, tako smo tada stvarali cjepiva. To je bio „divlji tip“ virusa sposoban izazvati bolest i trebalo ga je „utišati“ odnosno atenuirati. Michiaki Takahashi se primio ovog posla. 

Dotadašnja iskustva s ospicama i rubeolom dala su smjernice – potrebno je prenositi nove generacije virusa kroz stanične kulture. Prijenosom preko staničnih kultura virus bi ostao živ, ali bi se desile genetske promjene virusa zbog adaptacije na život u staničnim kulturama. Te genetske promjene bi imale važnu posljedicu – ne bi više izazivao bolest ali bi mogao izazivati imunološku reakciju. U teoriji uvijek zvuči tako jednostavno. Praksa je bila tvrdoglavija od teorije.

Tvrdoglavi virus

Virus koji uzrokuje vodene kozice, ali i zoster, zove se virus varičela-zoster (VZV). Pravilniji mu je naziv humani alfaherpesvirus 3 (HHV-3), ali mahom ga znaju kao VZV. VZV je kulinarski vrlo razmažen i ne želi rasti u bilo kojim stanicama. Virusi poput onih koji izazivaju morbile (ospice) i parotitis (zaušnjake) rado će rasti na stanicama izoliranim iz ptica, baš kao i virus gripe. 

Virus varičela-zoster s gađenjem je odbijao puno staničnih linija koje im je Michiaki ponudio. „Neću, i neću, jesam li ti rekao. Fuj!“, gotovo se moglo čuti u u Michiakijevom laboratoriju. VZV je virus evolucijski specijaliziran samo za neke vrste, poput čovjeka i nekoliko vrsta majmuna. Zbog toga je odbijao klasične stanične linije korištene u atenuiranju virusa ospica. 

Evolucijski mudri i svakako razmaženi virus naletio je na tvrd orah, marljivog Japanca. Nakon puno pokušaja i pogrešaka, proces atenuiranja virusa je bio gotov. Ukupno 11 pasaža (prenošenja virusa iz kulture u kulturu) na ljudskim embrionalnim stanicama pluća na točno 34 °C. Nakon toga, 12 pasaža na 37 °C u embrionalnim stanicama zamoraca i potom tri pasaže na WI-38 ljudskoj staničnoj liniji. 

Zvuči jednostavno, ali to je posao brojnih mjeseci. Nakon što je dokazano atenuiranje na stanicama i životinjama, Michiaki je napravio matičnu banku virusa na MRC-5 ljudskom staničnoj liniji. Podsjetite se priče o ljudskim staničnim linijama. Atenuirani virus bio je spreman za daljnja ispitivanja. U odnosu na „divlji“ virus, Oka atenuirani virus ima 15 mutacija dominantno vezan za gen nazvan IE62. 

Jedna od praktičnih posljedica ove mutacije je i slaba mogućnost infekcija stanice kože. U odnosu na strahoviti infektivni potencijal „divljeg“ virusa kojeg smo mnogi od nas svjedočili, cijepni soj Oka ima iznimno nisku mogućnost prijenosa na drugu osobu.

Kliničke studije

Prva klinička studija započela je 1974. godine. U pedijatrijskom odjelu u Nagoyi došao je mladi pacijent s vodenim kozicama. 23 djece je bilo cijepljeno i niti jedno nije oboljelo usprkos direktnom fizičkom kontaktu sa zaraženim djetetom. Sljedeći su bili mali pacijenti oboljeli od leukemije. Infekcija VZV kod njih može biti fatalna, a jedno od djece s akutnom limfatičkom leukemijom oboljelo je od vodenih kozica i svi su bili u riziku zaraze. 

Povijest medicine upamtit će veliko neslaganje među pedijatrima gdje se provodila studija 1976. godine. Podijelili su se u dva tabora. Petoro djece s leukemijom nije bilo cijepljeno, troje djece bilo je cijepljeno. Troje cijepljene djece nije oboljelo od vodenih kozica. Petoro djece, zbog odbijanja pedijatara, nije bilo cijepljeno. Četvoro od petoro necijepljene djece razvilo je iznimno težak klinički oblik, a jedno je preminulo baš od vodenih kozica. 

Trebamo razumjeti pedijatre koji su bili protiv cijepljenja. Oni su se jednostavno bojali virusnog cjepiva u svojih malih pacijenata čiji je imunološki sustav bio ozbiljno načet leukemijom. Upornošću grupe pedijatara kao što su Takao Ozaki i Yoshizo Asano skepsa prema soju Oka topila se iz studije u studiju.

Japan – prvak cjepiva protiv vodenih kozica

U početku je cjepivo protiv vodenih kozica odobreno u Japanu i njima dugujemo iskustvo u praćenju pacijenata kroz desetljeća. 1984. godine cjepivo je bilo odobreno u osam europskih zemalja, najprije za djecu povećanog rizika razvitka komplikacija vodenih kozica. FDA u SAD-u je bio najskeptičniji i odobrio je cjepivo 1995. godine, kasnivši desetak godina za Europom. Dan danas prema cijepljenju protiv vodenih kozica stavovi nisu ujednačeni. Neki će i dalje samo cijepiti djecu povećanog rizika i ostaviti cjepivo roditeljima i liječnicima kao elektivno (izborno). Neke zemlje poput Italije uvele su cjepivo protiv vodenih kozica u redovni kalendar u kombinaciji s cjepivom protiv ospica, parotitisa i rubeole.

O cjepivima protiv virusa varičela-zoster, bolesti vodenih kozica i zostera te njihovim karakteristikama, pa i strahovima od Oka soja poput prijenosa, pisat ćemo svakako još. Ovaj mali članak je hommage dr. Michiakiu Takahashiu i povijesti cjepiva protiv vodenih kozica.

Nama ostaje neobičan splet okolnosti: da nije bilo vodenih kozica sina japanskog virologa, tko bi odlučio biti strpljiv s kulinarskom izbirljivošću virusa varičela-zoster? Bismo li prepoznali vrijednost ovog cjepiva da japanski liječnici nisu započeli ozbiljne kliničke studije? Možda, jednom, svijet je spojena posuda. Hvala ti Michiaki što si to baš bio ti, one besane noći uz bolesnog sina našle su svoj smisao.