Kako lijekovi djeluju – prvi dio
Kako lijekovi djeluju - prvi dio
„Čini se, a jednostavno razmišljam, da je suha hrana u spremnicima brodova, odnosno mornarska prehrana, u potpunosti cjelovita i da ne postoji bolji način prehrane za radne ljude i zdrave ljude te uz ispravne vježbe na čistom zraku, mornari mogu godinama živjeti na takvoj hrani.“
Ovako je pisao o prehrani kruhom i usoljenim mesom James Lind u slavnom djelu u kojem opisuje lijek za skorbut. Linda slavimo kao čovjeka koji je našao način liječenja skorbuta, manjka vitamina C. Svašta je napisao James, a prije svega puno razmišljanja temeljenog na vrlo malo eksperimentalnih podataka, tražeći uzrok skorbuta u vlažnom morskom zraku. Ovo nije članak o vitaminu C i Jamesu Lindu i zabludama u povijesnim udžbenicima, već nam je podsjetnik koliko je trebalo vremena da razvijemo razumijevanje kako djeluje lijek.
Doista, kako to lijekovi djeluju? U jednom malo serijalu, pokušat ću jednostavno opisati neke farmakološke pojmove koji su nam svima korisni iz opće kulture.
James Lind je bio čovjek XVIII. stoljeća. Skoro 1800 godina prije njega, Asklepijad Bitinijski je, za ondašnje pojmove, nešto trkeljao o corpuscula, molekulama, sastavljenim od vrlo sitnih čestica, atoma, te prostora između njih. Lijek djeluje zbog igre molekula. No, za tu tvrdnju očito nije imao eksperimentalnu potvrdu i njegova neobično precizna vizija zaživjet će tek u XIX. stoljeću. Prevladale su ideje flegme i žuči, razne kozmološke ideje popularne i dan danas, snatrenja o morskom vlažnom zraku kao uzroku bolesti običnog manjka jednog nutrijenta. Bez eksperimentalnog dokaza, barem s filozofskom aspekta, te teorije bile su potencijalno jednako valjane kao i molekularna teorija.
U XIX. stoljeću kemija, fiziologija i mikrobiologija doživjele su eksploziju. Dokazali smo da Asklepijadove molekule postoje, no spuštanje medicine na razinu molekula nije bio jednostavan proces. XIX. stoljeće donosi postojanu primjenu kako otrovnih tako i ljekovitih prirodnih molekula, od strihnina, atropina iz velebilja i bunike, morfija iz maka. Farmakologiju onog doba zanimao je neto učinak lijekova onako kako danas liječnika/liječnicu kliničara zanima, a to je hoće li neki lijek „odraditi“ svoj posao – smanjiti bol, proširiti zjenice, omogućiti lakše disanje, zaustaviti kašalj, izliječiti malariju. Doista, ako pomaže, zar je bitno zašto pomaže? Bitno je. Bez tog saznanja ne bismo našli nove lijekove i zastali bi.
Friedrich Sobernheim uveo je pojam kemijskog tropizma. Digitalis, lijek, za srce, kemijski se rađe vezao za srce, a strihnin, otrov/lijek vezao se za živčani sustav. S današnjeg aspekta to može izgledati naivno, ali je bio važan iskorak u farmakologiji, znanosti o lijekovima. Taj je pojam ostao popularan i do danas. U XIX. stoljeću francuski fiziolog Claude Bernard opisao je pomoću biljnog kurare otrova da je moguće kemijski presjeći sposobnost živaca da podražuju mišiće. Kurare je tako ubijao ljude i životinje, doslovce ih paralizirajući. Mozak bi htio disati, naređivao bi živcima da tjeraju mišiće koji upravljaju disanjem, ali kurare je rezao tu vezu i onemogućavao taj proces. Umrli bi od gušenja. No, kako? Postoji li samo jedno mjesto? „Oblaže“ li lijek cijeli živac? Da li kemijski reagira s nečim u stanicama, kao što bi kemijski reagirala neka tvar u epruveti? Mogućnosti je bilo puno, a dokaza vrlo malo.
Biljni otrovi/lijekovi naučili su farmakologiju hodati. Trovanje je stoljećima bilo popularno, pa su se često tražili protuotrovi. Mnogi legendarni protuotrovi bili su marketing, a ne stvarnost. Homer je vjerojatno prvi opisao realnu igru otrova i protuotrova. Čarobnica Kirka mogla je pretvoriti ljude u svinje i začarati ih, a bog Hermes Odiseju je dao biljku protuotrov. Istinu nećemo moći nikada znati, ali Kirka je vjerojatno najlakše mogla otrovati biljkama poput bunika i velebilja, izazivajući halucinacije (aluzija na svinje i svinjsko ponašanje). Protuotrov je rastao na istom mjestu, a to je bila jedna od vrsta visibaba. Visibaba je protuotrov velebilju i bunikama.
Engleski fiziolog John Newport Langley, kao davno Homer, uočio je kako je tada novootkriveni biljni otrov pilokarpin protuotrov atropinu, tom istom biljnom otrovu kojeg je mogla koristiti Kirka. Oni su bili poput klackalice, i ako bi jednog dodao više, on bi prevladao. Bilo je to grandiozno otkriće kojeg je Langley pokušao pojednostavniti. Sredinom 70-tih godina XIX stoljeća opisao je taj efekt kao direktnu kemijsku reakciju dva spoja, otrova i protuotrova. Bio je u krivu. Skoro trideset godina kasnije, Langley se igrao s kurare otrovom i nikotinom. Nikotin je uspijevao izazvati grčenje mišića neovisno o živcima, a kurare je to kočio. Ova dva otrova bili su jedan drugom protuotrovi. Ovog puta Langley je odlučio biti manje površan. Kako to djeluje? Postavio je hipotezu da kurare možda djeluje tako da onemogući sam mišić. No, kada bi mišiće stimulirao električnom strujom, oni bi savršeno radili. Langleyu je sinula zamisao – kurare djeluje na neku „akcesornu“ molekulu, a ne na cijeli mišić. Jednu molekulu. Tu je molekulu nazvao „receptivna tvar“ – receptor.
Osam godina prije njega, legendarni njemački znanstvenik Paul Ehrlich proučavao je kako protutijela sprječavaju djelovanje opasnih otrova, poput toksina tetanusa i difterije. Proučavajući njihov mehanizam djelovanja, došao je do zaključka da se otrovi vežu za „bočne ogranke“ na stanicama. Ehrlich ih je crtao poput grana na stablu – bočni ogranci su virili iz stanice. Vizija je možda čudna za današnje znanje, ali relativno dobro opisuje stvarnost.
Langley je bio svjestan Ehrlichovog otkrića bočnih ogranaka i izjednačio je pojam receptora i bočnih ogranaka. Langleyevo i Ehrlichovo otkriće bile su za farmakologiju isto što i Armstrongov prvi korak na Mjesecu. No, ironija je sudbine da ni Langley niti Ehrlich nisu polazili s aspekta dokaza kako lijekovi i otrovi djeluju, već su se razvili iz dva različita područje fiziologije. Nakon Langeleyevog otkrića, Ehrlich je postao proponent ideje kako lijekovi djeluju preko receptora, činjenicu u kojoj danas više-manje poznajemo bez svijesti dužine puta.
Otpor prema ideji receptora bio je vrlo velik. Tadašnjim tehnikama istraživanja znanstvenici nisu direktno mogli dokazati povezanost lijeka s nekim receptorom. Prevladavale su i dalje ideje kako lijekovi djeluju banalnim kemijskim reakcijama sličnim onima u kemijskoj tikvici ili da lijekovi prekrivaju cijele stanice, reagirajući s njima. Od Langeleyog otrkića morali smo sačekati tridesetak godina.
Britanski znanstvenik Alfred Joseph Clark bio je briljantan um koji je odlično poznavao kemiju i matematiku, neophodna oruđa stvaranja novih lijekova. Ako lijekovi i otrovi djeluju tako da prekrivaju cijelu stanicu ili kemijski reagiraju s nečim u nama, kako to da neki otrovi/lijekovi djeluju u vrlo malim dozama. Koristeći molekularne proračune, Clark je dokazao da je nemoguće da atropin, otrov Kirke iz Odiseje, prekriva u tako maloj koncentraciji cjelokupnu površinu stanice. Bilo je to tridesetih godina XX. stoljeća. Clark je koristio puno matematike u medicini i uvidio je da mnogi otrovi/lijekovi slijede relativno jednostavne matematičke modele ponašanja u tijelu. Clark je zaključio: na i u ljudskim stanicama postoji ograničeni broj receptora za lijekove. Nisu lijekovi neka zabavna kemijska reakcija poput limunovog soka i soda bikarbone. No, čak i nakon Clarkea pojmu receptora je trebalo da „sjedne“ u medicinu. Primjerice, nakon otkrića lijekova kortikosteroida (glukokortikoida), prvo su se pojavile ideje kako oni djeluju zbog kemijskih reakcija na jednom dijelu molekule, a tek je nakon toga rođena ideja receptora.
Dobili smo jednostavnu ideju. Lijek/otrov djeluje tako da se veže za neku veću molekulu ljudskog tijela, poput proteina, nazvanu receptor. Neće se vezati na sve, već su vrlo izbirljivi. Odabrat će samo jednu skupinu receptora, ili tek jedan jedini protein ili neku drugu veću molekulu. Vežući se za taj receptor, on će mijenjati njegovu funkciju, a to će izazvati neke promjene. Te promjene u određenom rasponu doza mogu biti povoljne ili uglavnom povoljne i tada ćemo tu tvar nazivati lijekom.
U nekoliko članaka zaronit ćemo u lijekove koji, nasuprot ideji ovog članka, ne djeluju preko receptora, upoznat ćemo najslavnije primjere receptore i njihov nevjerojatno zanimljiv svijet kreativnosti. Spomenut ćemo čak i neke lijekove koji u ehu starih ideja, kemijski mijenjaju naše receptore kao u epruveti.
Fotografija: Kirka, John William Waterhouse
Za dodatno učenje
Methods Mol Biol. 2009;572:3-12.
Endeavour. 2009 Dec; 33(4): 135–140.
Nat Rev Drug Discov. 2002 Aug;1(8):637-41.
5/5